JACS：常温下铁介导硝酸盐的还原用于苯胺的脱氨基磺酰化和氟化反应

导读

近日，德国马克斯·普朗克研究所Tobias Ritter课题组报道了一种基于常温下硝酸铁还原原位生成重氮盐的方法，实现了苯胺的直接脱氨基氯磺酰化（chlorosulfonylation）和氟化反应，涉及以芳基重氮盐作为短暂（fleeting）的中间体。同时，其他磺酸衍生物（如磺酰胺、磺酰氟及磺酸）均可通过该方法轻松制备。文章链接DOI：10.1021/jacs.4c17981

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

生物硝酸盐还原在氮元素的地球化学循环与植物代谢中发挥着核心作用，而化学硝酸盐的还原则是当前研究热点。尽管化学家们已开发出模拟生物硝酸盐还原过程的钼基与铁基催化剂，并对其在常温常压下的催化机理进行了深入解析，但这些催化体系在有机化学转化中的应用仍处于探索阶段。其中，氮物种从+5价态（硝酸盐）到-3价态的相互转化，可通过复杂的氧化还原体系实现，而硝酸盐还原是核心调控节点。在植物中，钼基硝酸盐还原酶（molybdenum-based nitrate reductases）利用NADH或FADH2辅因子催化硝酸盐还原为亚硝酸盐。为模拟这一生物过程，Holm团队开创性地将钼基催化剂作为“人工酶”（artificial enzymes），用于硝酸盐的还原体系（Figure 1A）。同时，Fout团队报道了一种铁基配合物，可将硝酸盐还原为NO（Figure 1A）。此外，磺酸衍生物是有机合成中一类重要的骨架，广泛存在于各类药物分子、染料等中。芳基磺酸衍生物通常通过磺酰氯的亲核取代反应制备，但该方法需预先制备相应的磺酸前体，而这一前体的合成通常依赖亲电芳香磺酰化反应，且常需使用刺激性试剂（如发烟硫酸等）。同时，硫醇的氧化转化和过渡金属催化方法，也用于此类化合物的合成。1890年，Landsberg团队首次使用氢氧化铜和亚硫酸体系，实现了芳基重氮盐向磺酸的转化（Figure 1B）。1957年，Meerwein团队使用该体系以氯化亚铜、HCl及SO2体系，实现了芳基重氮盐向磺酰氯的转化（Figure 1B）。相较于硫醇及芳基卤化物等常用于制备磺酸及磺酰氯的替代合成路线原料，苯胺通常具有显著的成本优势。2024年，Ritter课题组利用硝酸盐还原原位生成重氮盐的方法，成功实现了苯胺的直接脱氨基卤化反应（Figure 1B）。受此启发，近日，德国马克斯·普朗克研究所Tobias Ritter课题组报道了一种基于利用硝酸铁还原原位生成重氮盐作为短暂的中间体，实现了苯胺的直接脱氨基氯磺酰化和氟化反应（Figure 1C）。 欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者对脱氨基氯磺酰化反应的机理进行了研究（Figure 2）。通过硝酸酯（85 oC）与硝酸铁（25 oC）的脱氨基氯磺酰化反应对比发现，反应温度导致二氧化硫浓度不足，使得氯磺酰化反应受到直接Sandmeyer氯化反应的抑制。随着温度升高，SO₂在乙腈中的溶解度降低，更有利于通过常规Sandmeyer氯化反应生成芳基氯化物2，而非形成磺酰氯1（Figure 2A）。通过硫代硫酸盐还原硝酸盐的气相红外光谱发现，反应生成了NO2（Figure 2B）。通过量子化学计算分析了硝酸铁与硫代硫酸盐的反应（Figure 2C），这表明硫代硫酸盐阴离子被硝酸铁单电子氧化形成Fe(II)-配合物和S2O3·−。形成的硫代硫酸根自由基阴离子能够引发硝酸盐中的氧负离子自由基（·O−）转移，生成NO2和对称连二亚硫酸钠二阴离子（S2O42−）组成的异构体（−OS−SO3−）。S2O42−进一步与水反应形成亚硫酸盐和硫代硫酸。因此，通过硝酸盐还原过程形成的NO2可以二聚形成N2O4，随后歧化生成NO+和硝酸盐。随后，苯胺与NO+反应生成重氮盐，作为反应的短暂中间体。芳基重氮盐与CuCl、SO2和HCl反应，在释放氮气的情况下，通过初始形成芳基自由基形成磺酰氯产物。

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其次，作者发现，上述合成的磺酰氯可进一步转化为其它的磺酸衍生物（Figure 3）。氟他胺衍生的苯胺（3）可分别与伯胺和仲胺反应（无需额外添加碱），可转化为仲磺酰胺（6）和叔磺酰胺（7）。当以氨作为亲核试剂时，氟他胺衍生的苯胺（3）可转化为相应的伯磺酰胺（5），该反应在形式上实现了对化合物（3）中C–N键的磺酰基插入。以氟化铯为试剂时，氟他胺衍生的苯胺（3）可转化为相应的磺酰氟衍生物（8），验证了苯胺类化合物可作为SuFEx试剂的直接前体。当添加水时，磺酰氯衍生物（4）可水解生成对应的磺酸衍生物（9）。

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紧接着，作者对脱氨氯磺酰化反应的底物范围进行了扩展（Figure 4）。研究结果表明，一系列不同电性取代的苯胺衍生物以及杂芳基胺衍生物，均可顺利进行反应，获得相应的产物10-34，收率为37-83%。其中，由于易于纯化，产物被分离为吡咯烷衍生的磺酰胺。值得注意的是，一系列活性的基团，如卤素、羧基、羰基、氰基、烷氧羰基等，均与体系兼容。同时，对于缺电子底物通常会导致磺酰氯的形成，而含有供电子基团的复杂苯胺通常收率<30%。

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随后，作者对脱氨基氟化反应的底物范围进行了扩展（Figure 5）。通过对反应条件的优化后发现，一系列不同电性取代的苯胺衍生物以及杂芳基胺衍生物，均可顺利进行反应，获得相应的芳基氟产物35-41，收率为40-66%。其中，对于空间位阻较大的苯胺底物，也与体系兼容，如36。

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最后，作者发现，在KNO3、Na2S2O5和HCl的体系下，一系列不同电性取代的苯胺衍生物以及杂芳基胺衍生物，均可顺利进行脱氨基化反应，获得相应的磺酸产物42-50，收率为34-81%（Figure 6）。其中，复杂的苯胺类底物在该反应体系中具有良好耐受性，如47和50。此外，含有易氧化官能团（如叔胺）的底物，原本因无法耐受亚硝酸盐而受限，现通过基于硝酸钾（KNO3）的工艺路线成功实现了官能团化（如49）。

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总结

德国马克斯·普朗克研究所Tobias Ritter课题组报道了一种采用廉价易得的Fe(NO3)3·9H2O在室温（25 oC）条件下可通过硫代硫酸盐介导的硝酸盐还原反应生成NO2，从而首次实现了芳基重氮盐在85 oC以下温度的原位生成。硝酸铁还原体系也成功应用于一系列结构及电性各异的苯胺类化合物与氨基杂环的脱氨基氯磺酰化反应，可直接从对应的芳香胺前体高效合成多种含硫官能团化合物，且反应过程中未观测到重氮盐中间体的积累。同时，脱氨基氟化是铁介导硝酸盐还原的另一种应用。其次，基于硝酸铁的原位还原策略有望拓展至其他需近室温条件的脱氨基官能化反应。此外，本文首次报道了从苯胺类化合物直接合成磺酸的脱氨基转化路径，这是一种全新的转化。

文献详情：

Iron-Mediated Nitrate Reduction at Ambient Temperature forDeaminative Sulfonylation and Fluorination of Anilines.

Tim Schulte, Deepak Behera, Davide Carboni, Annika Höppner, Felix Waldbach, Javier Mateos, Ahmet Altun, Markus Leutzsch, Moritz L. Krebs, Tobias Ritter*.

J. Am. Chem. Soc.2025

https://doi.org/10.1021/jacs.4c17981

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