Nature Genetics丨剪接体小核RNA突变引发神经发育障碍：新基因与治疗靶点的发现

撰文| Qi

在真核细胞中，基因表达的核心步骤之一通过剪接体（ spliceosome ）将前体 mRNA 中的内含子切除、外显子连接，形成成熟的 mRNA 。剪接体由 5 种小核 RNA （ snRNA ，包括 U1 、 U2 、 U4 、 U5 和 U6 ）和数百种蛋白质组成，其功能异常可导致广泛的疾病，尤其是神经发育障碍（ NDD ）【1】。过去十年，基因组研究揭示了非编码 RNA （如 snRNA ）在疾病中的重要作用。 2024 年，科学家首次发现 U4 snRNA 基因（ RNU4-2 ）的突变可导致“ ReNU 综合征”，表现为智力障碍、癫痫和脑结构异常【2, 3】。这一突破引发了对其他 snRNA 基因的探索。

近日，来自法国 SeqOIA 实验室的ChristelDepienne团队在Nature Genetics杂志上发表了一篇题为Dominant variants in major spliceosome U4 and U5 small nuclear RNA genes cause neurodevelopmental disorders through splicing disruption的文章，他们通过对23649例罕见病患者（含 15073 例 NDD 患者）基因组数据的分析，发现145例携带RNU4-2致病突变，21例携带RNU5（ RNU5B-1 和 RNU5A-1 ）突变。这些突变集中于剪接关键区域，破坏RNA二级结构（如茎 III 和 T 环），导致选择性剪接异常，表观遗传分析进一步揭示了与表型严重性相关的甲基化特征（ episignature ）。 总之，该 研究首次将RNU5B-1确立为NDD新致病基因，并为未来靶向治疗提供分子基础。

该团队对 法国 PFMG2025 计划 中 15073 例 NDD 患者进行全基因组测序，结合国际数据库（如 gnomAD ），筛选出 RNU4-2 和 RNU5 的罕见突变。 他们 在 RNU4-2 基因中鉴定出 145 例 潜在的 致病性变异携带者， 其中， 7 1 % 的 RNU4-2 突变为 n.64_65insT 的单一碱基插入突变 ， 以及 位于 之前研究报道的 18bp 关键区（ chr12:120291825 – 120291842 ）【2】的 影响 U4/U6 相互作用 的突变 。 RNU5B-1 的 突变则富集于 5 ’ 环 I 区域 （ chr15:65304713 – 65304720 ）。

那么这些突变是如何影响剪接功能呢？ RNA-seq 结果 显示 RNU4-2 突变导致 5 ’ 剪接位点（ 5 ’ SS ）使用异常，且异常剪接模式与变异位置和临床严重程度相关。冷冻电镜数据（ PDB ID: 6QW6 ）表明，茎 III 突变（如 n.76C>T ）削弱 U4/U6 稳定性，而 T 环突变干扰 U6 ACAGAGA 盒的定位。 在 RNU4-2 的 T 环突变 中， 91% 有脑 MRI 异常（脑室扩大、胼胝体发育不全）， 78% 为重度智力障碍。 在 茎 III 区域的 突变 中， 30% 有癫痫，但语言能力接近正常。 在 RNU5B-1 的突变中存在 马凡样体型、脊柱畸形及视网膜血管迂曲。

综上，这项工作将RNU5B-1确定为新的NDD致病基因，并揭示其通过破坏剪接体激活步骤致病的分子机制，因此，靶向剪接体的小分子（如SF3B1抑制剂）或可成为NDD的潜在治疗策略。

https://doi.org/10.1038/s41588-025-02184-4

制版人：十一

参考文献

1. Vazquez-Arango, P. & O ’ Reilly, D. Variant snRNPs: new players within the spliceosome system.RNA Biol.15, 17 – 25 (2018).

2. Chen, Y. et al. De novo variants in the RNU4-2 snRNA cause a frequent neurodevelopmental syndrome.Nature632, 832 – 840 (2024).

3. Greene, D. et al. Mutations in the U4 snRNA gene RNU4-2 cause one of the most prevalent monogenic neurodevelopmental disorders.Nat. Med.30, 2165 – 2169 (2024).

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