全球首个，林东昕/吴晨/常江/王晓群等发表论文登上 Cancer Cell 封面

来源：丁香学术

食管癌是我国高发且危害严重的恶性肿瘤，每年新发病例占全球一半以上，5 年生存率不到 30%。食管癌死亡率居高不下的主要原因是早期诊断率低，患者往往在中晚期才就诊，导致平均生存时间不足 8 个月，5 年生存率低于 5%。然而，若能早期发现，患者的 5 年生存率可提升至 90% 以上。因此，早发现、早诊断、早治疗对降低食管癌发病率和死亡率至关重要。

癌变是一个从正常到癌前病变再到浸润癌的漫长过程，而癌前病变阶段是肿瘤早期干预的关键窗口期。通过胃镜下粘膜切除治疗，可有效阻止其发展为晚期癌，实现临床治愈。因此，系统性揭示正常-癌前病变-浸润癌的时空演进过程，探索上皮细胞与微环境的交互作用及肿瘤形成的动态分子路径，发现预防性干预靶点和早诊标志物，成为解决食管癌防治难题的关键科学问题。

2025 年 3 月 10 日，中国医学科学院肿瘤医院林东昕、吴晨教授，华中科技大学常江教授，北京师范大学王晓群教授和中国科学院上海营养与健康研究所 Andrew Teschendorff 教授联合在Cancer Cell以封面论文形式发表了题为「Single-cell Multi-stage Spatial Evolutional Map of Esophageal Carcinogenesis」的重要研究成果。

研究团队扎根河南林州食管癌医院（原姚村卫生院），通过长期跟踪随访，获得了大量珍贵的食管癌变全过程组织样本。在此基础上，团队首次将单细胞分辨率的空间转录组技术应用于食管癌变全过程的动态解析，实现了肿瘤微环境中细胞亚群的精准定位和互作分析，成功绘制了全球首个食管多阶段癌变「时-空」动态演化图谱。

研究突破传统肿瘤线性演化理论的局限，创新性地提出「癌变空间演化」理论框架，首次揭示了肿瘤相关成纤维细胞（CAF）与侵袭性上皮细胞在癌前病变阶段就可形成关键交互生态位（CAF-Epi niche）的肿瘤演化新机制，并证实这一关键生态位可作为多种鳞状细胞癌的癌前病变进展风险预测的重要依据。这一研究成果不仅为食管癌病因学和演进机制研究提供了全新的理论框架，更在技术创新和临床应用两个维度取得重大突破，为建立肿瘤早筛早诊的「新林州模式」提供了重要科学依据，对推动食管癌的精准防治具有里程碑意义。

肿瘤的发生与发展是一个复杂的多阶段过程，其中癌细胞与微环境细胞的空间互作和协同演化在癌变过程中起到关键作用。然而，现有研究手段和理论框架存在显著局限性：单细胞测序技术虽能解析细胞异质性，却丢失了空间位置信息；传统空间转录组技术受限于分辨率，难以在单细胞水平精准解析肿瘤微环境。这些技术瓶颈严重制约了对肿瘤发生发展机制的深入理解，也阻碍了精准诊断标志物的发现和靶向干预策略的开发。

针对这一科学难题，研究团队采用 Xenium In Situ 和 TF-seqFISH 两种单细胞分辨率空间转录组学前沿技术，对 43 名患者的 127 个食管癌变多阶段组织样本 进行深度解析，绘制了包含 640 万个细胞的精准癌变空间动态演化图谱，首次在单细胞分辨率下系统揭示了食管癌变过程中特定细胞类型、基因表达谱及空间定位的协同演化规律，为理解食管癌的发生发展提供了创新性时空维度洞察。

研究发现，食管癌的演进过程主要由一群具有高增殖表型的上皮细胞亚群驱动。在癌前病变早期，这些细胞向食管腔内扩张并逐步挤占正常上皮细胞的生态位；随着病变进展，它们进一步演化出去分化（dedifferentiation）和高侵袭性（invasive）表型，突破上皮-间质屏障，诱导周围正常成纤维细胞转化为肿瘤相关成纤维细胞（CAF），并在浸润前沿形成关键的 CAF-Epi 交互细胞生态位（CAF-Epi niche）。这一生态位通过驱动细胞外基质（ECM）重塑，阻隔免疫细胞浸润，同时促进 SPP1+巨噬细胞和 Treg 等免疫抑制性细胞的形成，进而加速了肿瘤的免疫逃逸进程。

通过系统的体外和体内实验，研究团队揭示了 CAF-Epi 生态位形成的分子机制。研究发现，上皮细胞中 JAG1-NOTCH1 信号轴的激活是生态位形成的关键驱动因素。该信号轴通过转录激活 CXCL1/8，诱导正常成纤维细胞向 CAF 转化；而激活的 CAF 又反过来促进上皮细胞的侵袭性表型，形成双向协同演化机制。基于食管特异性敲除 NOTCH1 的转基因小鼠模型，研究证实阻断 JAG1-NOTCH1 信号通路可显著抑制 CAF-Epi 生态位的形成，从而有效阻碍食管癌的进展。这一发现首次从空间维度系统揭示了食管癌变过程中细胞生态位的动态演化规律，不仅深化了对食管癌发生发展机制的认识，更为靶向肿瘤生态位的精准干预策略提供了重要的理论依据。

尤为重要的是，该研究实现了从基础研究到临床转化的突破。研究团队基于 CAF-Epi 生态位构建了风险评分模型，通过多中心、大样本临床队列验证，该模型不仅能够显著预测食管癌前病变的进展风险，还在头颈鳞癌、肺鳞癌、宫颈鳞癌等泛鳞癌患者中展现出卓越的疾病进展和预后预测效能。这一突破性成果证实 CAF-Epi 生态位可作为癌前病变进展的新型生物标志物和预后评估工具，为肿瘤早诊的临床决策提供了有力支持，推动了肿瘤早诊向更高维度发展，具有深远的临床转化意义。

河南省林州市（原称林县）是我国食管癌的高发区。1959 年起，遵照周恩来总理「摸清情况，研究出对策」 的指示和总理的亲切关怀下，中国医学科学院肿瘤医院的医生和科学家们组成北京医疗队进驻林县，建立了我国第一个肿瘤流行病学调查现场，开启了大规模肿瘤流行病学研究的先河。66 年来，几代科学家秉承「牢记使命、不畏艰难、勇于探索、甘于奉献」的北京医疗队精神，经过持续不懈探索，逐步构建起独具林县特色的食管癌早诊早治体系，为当地食管癌发病率的显著下降作出了突出贡献。然而，「林县食管癌筛查模式」仍主要依赖传统流行病学调查和有创的胃镜检查技术，特别是对于处在癌前病变（高/低级别不典型增生）阶段人群，肿瘤是否发生进展、病变复发风险等关键科学问题仍缺乏系统的理论支撑，更缺乏快捷、无创的诊治技术手段，这一瓶颈严重制约了林县食管癌筛查模式的大规模推广和应用。本研究通过系统绘制食管癌变全景图谱，揭示了 CAF-Epi 生态位在癌前病变风险预测中具有重要价值。这一突破性发现不仅为食管癌变机制提供了全新的理论框架，也为在全国推广肿瘤早筛早诊的「新林州模式」奠定了重要科学基础，为解决长期困扰我国食管癌筛查的技术瓶颈提供了关键依据。

本研究在中国医学科学院肿瘤医院林东昕院士的悉心统筹和顶层设计下完成。项目由中国医学科学院肿瘤医院吴晨教授（领衔通讯作者）和华中科技大学公共卫生学院常江教授（第一/并列通讯作者）全面负责研究工作的设计和组织实施；北京师范大学王晓群教授（并列通讯作者）为研究提供了关键的空间转录组学技术和数据解析支持；中国科学院上海营养与健康研究所 Andrew Teschendorff 教授（并列通讯作者）在癌前病变进展风险预测模型的构建中作出了重要贡献。中国医学科学院肿瘤医院卢俊廷博士、刘清怡博士、向涛博士和张少森副研究员为共同第一作者。特别感谢王晓群团队的刘泽源博士（昌平实验室）与李马宇卿（北师大博士生）在空间转录组技术工作的鼎力支持和重要贡献。研究团队感谢食管癌变动态演变研究队列的所有工作人员和参与者给予的长期支持。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00061-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1535610825000613%3Fshowall%3Dtrue

图片版权：Cancer Cell、图虫创意

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