铁死亡诱导可能是一种治疗癌症的良方｜姜学军教授访谈

冷泉港亚洲的Cell Death and Innate Immunity论坛，吸引了国内外诸多学者参与

叶水送｜撰文

5月12日-16日，苏州冷泉港亚洲新一期的会议如期举行，此次主题为：Cell Death and Innate Immunity。会议吸引了国内外细胞死亡、先天免疫等领域的众多著名学者参加，如北京生命科学研究所的王晓东、邵峰，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心主任袁钧瑛以及日本大阪大学的Shigekazu Nagata教授。

此次会议由浙江大学基础医学院、良渚实验室特聘教授陈家明、中国医学科学院苏州系统医学研究所研究员何苏丹、伦敦癌症研究所 (ICR) 分子细胞生物学教授Pascal Meier、韩国Ajou大学教授You-Sun Kim以及纪念斯隆·凯特琳癌症中心 (MSK）教授姜学军等人组织、策划。

细胞死亡是生命过程中“生与死”精密调控的体现，而细胞铁死亡（Ferroptosis）则是一种新型的、铁依赖性的细胞死亡方式，于2012年由哥伦比亚大学化学生物学家Brent Stockwell命名为“Ferroptosis”。之后铁死亡因其独特的机制以及在疾病中的重要作用，迅速成为生物医学研究的热点领域。

纪念斯隆·凯特琳癌症中心 (MSK）教授姜学军

姜学军教授在细胞死亡、细胞自噬以及细胞信号转导等领域取得了多项开创性的研究发现。他是国际上最早开展铁死亡研究的学者之一，也是该领域里最具影响力的学者之一。本次访谈姜学军教授主要介绍了铁死亡的机制和其在病理过程中扮演的角色，以及未来针对铁死亡诱导可以开发出哪些癌症治疗方法。

问：姜老师，您能否介绍一下您主要的研究方向？

姜学军：我们实验室最近主要研究的方向是铁死亡的分子机制和生物学功能。我们的研究一般是从分子机制着手，然后进一步研究潜在的生物学功能，包括正常的生物学功能以及在疾病中的功能。我们也希望我们对分子机制的深入研究可以指导我们开发新的疾病治疗方案。

问：这两年，铁死亡是国内外研究的一个热点方向，您能否介绍一下什么是铁死亡？

姜学军：铁死亡非常独特，它和凋亡（apoptosis）或其它几种被认可的程序性细胞死亡有本质的区别。铁死亡的核心是细胞代谢，它是细胞正常代谢的一个天然的、几乎不可避免的副产物。简单来讲，细胞代谢是生命必需的，它的化学基础是一系列氧化还原反应；而铁离子由于它独特的化学属性，是这些氧化还原反应的绝佳催化剂。但是，这一系列铁催化的氧化还原反应也有不可避免的副作用，比如产生有毒性的活性氧、自由基，包括脂质过氧化物。过度的脂质过氧化会损伤细胞膜从而导致细胞死亡。这就是铁死亡。

但是我们并没有死于这种“天然的、几乎不可避免”代谢副产物。显然，细胞内有一系列的分子机制来抑制铁死亡，所以细胞在正常生存条件下，铁死亡不会发生。但是，在某些病理条件下，这些抑制机制被解除，相应的细胞就会发生铁死亡，从而造成各种疾病。或者，当细胞处于一些应激状态下时，如氧化应激或代谢紊乱等，也有可能会引起铁死亡。如果我们做一个逻辑延申，有没有可能在某些正常生理条件下，某些细胞为了整个生物体的益处而主动地解除铁死亡的抑制机制从而“自杀”？这是一个很有意思的假设，但在现阶段还没有很直接的证据支持它。

问：在细胞中，铁死亡受到哪些因素调控的？

姜学军：就像我刚才说的，既然铁死亡是细胞代谢的一个副产物，那很多调节细胞代谢的基因或者说信号通路，都有可能会影响到细胞对铁死亡的敏感性。很显然的，因为铁死亡具有铁依赖性，所以那些会影响细胞铁稳态的因素也会改变细胞对铁死亡的敏感性。

另外，就是我刚才也提到的一点，细胞中已设置了一系列抑制铁死亡的机制，当这些机制被改变或者说是受到其它基因或信号通路调控时，那铁死亡也相应地会被调控。

问：您能否介绍一下，铁死亡与哪些病理过程或疾病有关联？

姜学军：现在已有很多的证据表明，铁死亡跟一系列的疾病有关联，比如说缺血性器官损伤，从脑休克到缺血性心脏病，再到一些器官的损伤，如缺血性肾衰竭或肝脏损伤等，器官里面会有严重的铁死亡。所以从这个角度来说，抑制铁死亡也有可能是治疗这类疾病的一种有效方式。值得强调的是，缺血性心脏病是全球疾病第一杀手，死亡总数高于癌症。

另外，有些证据表明，在癌症发生发展过程中，当细胞还没有变成真正的癌细胞或者还没有转移时，铁死亡会起到一个抗癌的作用。更有趣的是，某些恶性并对常规治疗方案有抗性的癌症细胞反而对铁死亡更敏感。 换一个角度来说，诱导铁死亡有可能是治疗癌症的一种独特手段。

问：针对铁死亡诱导，未来可以开发出哪些癌症治疗方法？

姜学军：铁死亡诱导和癌症治疗是一个挺复杂的问题，要根据具体癌症病人独特的基因突变或者其它生物学、病理学特点来设计治疗方式，这就是所谓的个性化治疗或精准治疗。比如说我刚提到有些癌症对很多其它治疗方式有抗性，但恰恰对铁死亡敏感，那么针对这类往往是比较容易转移的恶性肿瘤，诱导铁死亡就可能是一个单药的治疗手段。但在很多情况下，癌细胞的基因突变造成对铁死亡有抗性，那么对这些癌症可能会采用联合用药，比如说药物一的功能是解除抗性，而药物二的功能是诱导铁死亡。

需要指出的是，现在尚没有开发出可用于临床的铁死亡诱导剂，所以基于诱导铁死亡的癌症治疗还有很长的路要走。另一方面，至少从概念上学界已经在许多动物模型里证明铁死亡诱导单药或联合用药对治疗特定遗传背景的癌症的疗效。

问：有关铁死亡，还有哪些科学问题未被解决？

姜学军：有太多未解决的科学问题，我举几个例子。第一就像我前面说的，铁死亡有没有生理功能，就是说正常的生物学里面铁死亡会不会发生且对生物个体有益，这是一个大问题，但现在还没有确切的、直接的、完美的证据来证明它。另外一个科学问题是关于铁死亡的分子机制，特别是它和很多的代谢、信号转导途径之间的相互作用，这些方面的理解我们还需要进一步的加深。

关于疾病治疗，就是我们开发治疗疾病用的药物，比如说铁死亡的抑制剂（治疗缺血性心脏病等）和诱导剂（治疗癌症），这些药物不仅要有疗效，并且它还要有最小的副作用，用到人体里面要考虑一系列具体因素。比如，对癌症治疗来讲，诱导癌细胞铁死亡会不会伤及其它正常细胞，会不会伤及到免疫细胞？相关的问题还有，肿瘤细胞铁死亡诱导和个体的抗肿瘤免疫之间的关系。我们要理清的一个问题是：在有些情况下，癌细胞的铁死亡诱导和抗肿瘤免疫可能相得益彰，但某些情况下癌细胞铁死亡的诱导会不会反而抑制个体的抗肿瘤免疫能力？在这种情况下，铁死亡诱导就可能不是最好的方法。所以这是一个case by case的事情，就像所有的癌症精准治疗手段一样。

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