冷却的CD47靶点：黄金矿，还是沼泽地？ | 海斌访谈

“CD47这个金矿，前几年全球范围内很多公司都在挖，但最后感觉像是陷入了沼泽。”宜明昂科（01541.HK）董事长田文志近期表示。

2020年左右，全球药企对CD47靶点趋之若鹜，将其视之为下一个PD-1。跨国药企吉利德、辉瑞等都为之投资巨大，中国至少二十家企业拿到临床批文。但全球药企巨额投资之后，纷纷偃旗息鼓，CD47靶点还没有诞生一颗药物。全球开发CD47靶点的企业已经寥寥无几，国际上辉瑞和ALX Oncology两家企业，中国宜明昂科与康方生物（09926.HK）两家企业而已。

“现在已经看到了一点点曙光。”田文志对第一财经记者表示。

热与冷

“当年这个靶点火得不得了。”田文志评价说。

CD47是一种广泛表达于多种癌细胞表面的跨膜糖蛋白，它通过与巨噬细胞表面的Sirpα结合，释放出“别吃我”信号，避免被巨噬细胞吞噬，从而帮助肿瘤细胞逃逸。众多药企开发的CD47单抗，作用机制之一，就是阻断肿瘤细胞向巨噬细胞发出“别吃我”信号，通过人体免疫系统清除肿瘤。

田文志表示：“药企投入研发，是根据这个靶点对肿瘤的作用机制来判断的。当年这么多公司研究CD47，而且早期临床数据相当不错，才导致吉利德把Forty Seven公司给并购了。”

2020年3月，吉利德科学以49亿美元的价格，收购了Forty Seven公司，后者是一家研究针对CD47靶点免疫疗法的初创企业。这也是迄今为止针对CD47靶点，金额最大，且最失败的一笔交易。吉列德把CD47靶点相关药物研发推进到临床三期，入组了接近500名患者，但最终折戟。

吉利德收购完成大约一年之后，辉瑞公司于2021年11月以22.6亿美元价格完成对Trillium Therapeutics公司的收购，获得后者开发的CD47靶点相关药物管线。目前，辉瑞官网显示其对CD47靶点药物的开发处于临床二期阶段。

中国众多企业同样入局。恒瑞医药、信达生物、康方生物、天境生物等一大批公司曾钟情于CD47。据田文志估计，“这个靶点的药物在国内拿到的临床批件超过20个”。

恒瑞医药资源雄厚，在2018年率先拿到临床批件。恒瑞开发的药物，在动物实验阶段显示出效果，但一期临床效果并不理想。

据知情人士向第一财经透露：恒瑞医药对CD47靶点的产品临床试验，在一期就停止了，主要原因是总体不及预期。而且根据当时国际上其他公司的同类产品研发进展进行研判分析，也认为该产品前景不明朗。

信达生物同样很早就开启对CD47靶点相关药物的研究，并于2018年取得临床批文。据信达生物向第一财经证实，该公司对CD47相关药物的研究，在临床一期的时候就结束了。

2020年9月，天境生物与跨国药企艾伯维达成合作，将CD47靶点药物佐利单抗的部分权益授权艾伯维，从而取得1.8亿美元首付款及2000万美元里程碑付款。2023年9月，天境生物与艾伯维的合作协议终止，宣告了两家公司在CD47靶点开发药物的失败。

全球医药界已经在CD47靶点花费了近千亿人民币，但还没有一颗成药出现。目前，国外只有辉瑞与ALX Oncology在推进CD47靶点的药物研发，而国内则只有宜明昂科与康方生物不愿意放弃。

田文志对第一财经表示，宜明昂科现在正在推进两项三期临床：IMM01与替雷利珠单抗联用治疗PD(L)-1单抗难治性经典型霍奇金淋巴瘤，IMM01联合阿扎胞苷治疗慢性粒-单核细胞白血病。

康方生物的CD47靶向药物为单抗莱法利，正在同步开展针对血液瘤和实体瘤的多项临床试验。据康方生物方面向第一财经反馈，其中一项血液瘤临床研究是在美国开展的针对骨髓增生异常综合征的二期临床研究，其中一项实体瘤的临床研究是 CD47单抗联合 PD-1/VEGF双抗药物依沃西，对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性复发/转移性头颈部鳞状细胞癌的头对头三期临床试验，“该临床也是全球首个启动的CD47实体瘤疗法的三期临床研究”。

“一点点曙光”

“从吉利德CD47靶点研发来看，目前研发药物在血液瘤研究的失败，在药效和安全性方面都有原因，主要是血液毒性问题影响。”康方生物方面表示。

CD47不仅在肿瘤细胞表面表达，同时还在人体红细胞高度表达。

“抗体和靶点的亲和力太高，它进入人体以后会和外周血的红细胞、白细胞率先结合，相当于抗体分子被正常细胞所包裹，产生‘抗原沉默’现象，没有有效的血药分子进入肿瘤组织发挥效果，必然需要提高剂量来应用，这就是为什么CD47抗体药临床剂量都非常高。”田文志说。

大量CD47抗体与红细胞结合，会通过两种途径引起红细胞破坏：一是通过抗体与不同红细胞结合而造成红细胞凝集，进而引起红细胞裂解；二是引起NK/Mf细胞攻击红细胞，最终导致贫血、溶血等严重不良反应。CD47单抗新药开发的主要难题就是在保持药物活性的基础上解决贫血、溶血等血液毒性问题。

“CD47抗体的剂量低了，就会被‘抗原沉默’掉了；剂量高了，毒性大得受不了。”田文志说，这个矛盾解决不了，就导致这类抗体药物出现临床基本失败。“这个金矿，前几年全球范围内很多公司都在挖，但最后感觉像是陷入了沼泽。”

宜明昂科开发的相关药物因为不是抗体，靶点亲和力相对适中，和外周血的红细胞、白细胞不怎么结合，更多和高表达CD47的癌细胞结合，这使其得以解决临床用药剂量的问题。据田文志透露，宜明昂科的相关药物临床用药剂量为每公斤体重2毫克，相当于抗体类药物剂量的十到十五分之一。

“部分CD47靶点药物的失败，并不能证明CD47靶点临床潜力的消失，而CD47抗体药物的成药性主要由具体企业所研发的产品所决定。在行业疑虑是否应该继续开发CD47靶点时，康方生物坚持我们的判断。”康方生物方面透露。

康方生物走的是优化药物结构的路线。结构设计上，康方生物莱法利单抗/CD47复合物的夹角较小，使得莱法利单抗仅能结合一个红细胞上的CD47，因此不会诱导红细胞凝集。这在一定程度上降低了靶点相关毒性以提高成药性。

“现在已经看到了一点点曙光，我们认为这个金矿应该离我们越来越近了。”田文志说。2026年的年中，将是检验宜明昂科的关键时间点，也将决定这家公司的命运。“最快明年6月份会有三期临床的中期数据分析，如果中期数据分析达到目标，我们就会率先提交有条件上市申请。”

资本进退

“现在应该没有哪家优秀的创新药企业不考虑海外市场。中国本土市场的支付能力，跟海外相比的确有差距。”弘晖基金高级执行董事周鑫对第一财经表示。弘晖是一家综合性的医疗基金，既投资创新药，也投资医疗器械、CRO等领域。

但跨国企业对于购入CD47相关管线心有余悸。

宜明昂科与海外药企、投资机构等都有接触，田文志愿意将相关管线的部分权益授予跨国药企。但在接洽过程中，他同时意识到，这些跨国药企已经被吉利德对Forty Seven公司的收购案“搞怕了”，他们要等到临床三期的数据出来之后，才肯投入真金白银。

“如果在一定时间之内达不成合作，我们觉得NewCo也是不错的模式，但需要充分体现产品价值。”他透露。

田文志很庆幸当初没有孤注一掷。

“宜明昂科在2015年成立，当时全力以赴地攻克CD47靶点。但后来考虑到风险，我就设计了PD-L1/VEGF双抗。当时VEGF单抗、PD-L1单抗都已经获批上市，这两个药的联用也获批上市了。”田文志说，这种情况下，宜明昂科再做一个双抗，能不能打败两药联用，当时都不知道。“但最起码我有一个产品能够确保临床开发成功，当时是这么一个理念。”

PD-L1/VEGF双抗这个“备胎”，帮助宜明昂科免于财务困境。

宜明昂科的PD-L1/VEGF目前布局二期临床试验，且在筹划商业化生产。2024年8月，宜明昂科将这款产品的中国之外的权益转让给了Axion Bio公司。截至目前，宜明昂科已经收到首付款及里程碑付款共计2000万美元，“今年预期到年底还会有2000万到2500万美元的收入。”

田文志认为，这笔CD47之外的研发投入，对公司、投资人都是好事情，如果只有一个CD47项目，宜明昂科可能难以成功登陆资本市场。

CD47靶点当年有多火，近年就有多冷。但康方生物、宜明昂科对这个靶点还寄予厚望。

“当年都想找到下一个PD-1，都认为CD47这个靶点是下一个PD-1。”田文志表示。

2020年左右的时候，全球大药企都在为默沙东的K药而目眩神迷。K药是默沙东开发的PD-1抑制剂，它于2014年在美国获批用于治疗晚期恶性黑色素瘤。此后它的适应证不断扩大，销售额也节节攀升，2019年销售额超过110亿美元，2024年销售额更是高达249亿美元。百时美施贵宝开发的PD-1抑制剂O药，2019年的全球销售额也达到72亿美元。

那些错过PD-1的药企们、风险资本，把资金和热情投注在CD47靶点。

“不是所有的资本都愿意兢兢业业地一个靶点一个靶点去看，去看数据读论文，然后在茫茫的靶点大海中选出几个最好的。热门靶点，投资人容易找到，而且容易在投委会上获得通过，一说老板都知道。这是比较容易的一条路，所以很多资本会走这条路。”周鑫对第一财经表示。不理性的风险资本追逐热点，也助长了生物制药企业扎堆热门靶点，泡沫膨大以及最终破灭。

众多国内药企对CD47靶点的开发失败，适逢资本市场的降温，令不少企业面临资金的困境。好在，现在资本市场已有好转迹象。

“我们能够感受到投资的热度在上升。创新药的确冷过一段时期。关注创新药的一些投资基金，安静了一段时间，现在也开始活跃起来了。”周鑫认为，中国药企的创新能力一直在提升，这是毋庸置疑的。