STTT综述丨张长青/高俊杰团队概述血小板信号转导与靶向治疗

过去50年，血小板生物学研究推动了其在多系统疾病治疗中的应用，旨在调节血小板信号传导，以预防心血管疾病中的血栓形成，或减少其他病理条件下的血小板过度聚集。随着血小板生物学的不断发展，新兴的治疗策略侧重于完善血小板靶向调节，以提高临床效果并预防与血小板功能障碍相关的并发症。深入了解血小板生物学及其信号转导机制，不仅有助于揭示其在健康和疾病中的关键作用，还为开发针对血栓性疾病、炎症和癌症的新型治疗策略提供了理论基础。

近日，上海交通大学附属第六人民医院张长青/高俊杰团队在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为Platelets and diseases: signal transduction and advances in targeted therapy的综述论文，全面系统地回顾了血小板的特殊结构、信号转导、生物学功能，强调了血小板在生理和病理背景下的作用机制，同时也总结了血小板靶向治疗的进展和挑战。

血小板没有细胞核，呈圆盘状，两侧略微凸起，直径为2-5µm。血小板具有典型的双层膜结构，含有线粒体、溶酶体颗粒、糖原颗粒以及储存颗粒。此外，血小板具有丰富而独特的膜结构和膜受体，各种结构协同工作，以实现血小板的重要生理功能（图1）。

图1. 血小板结构和组成成分

血小板受体与细胞微环境相互作用，参与凝血、炎症、抗菌防御等多种生理过程。文章整理了血小板丰富的受体与下游信号转导，重点强调了几种通路，包括：1）整合素αIIbβ3通过与纤维蛋白原等配体结合，介导血小板聚集和血栓形成，其活化通过“由内向外”信号传导调控；2）GPIb-IX-V复合物作为vWF和凝血酶的受体，在高剪切力条件下促进血小板黏附，是初始止血的关键；3）P选择素是血小板活化的特异性标志物，参与血小板与内皮细胞及白细胞的相互作用；4）Toll样受体（TLRs）通过识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），激活NF-κB和MAPKs信号通路，调控血小板活化和免疫调节因子的释放。5）G蛋白偶联受体（GPCRs）通过结合不同G蛋白亚基（如Gαq、Gαi和Gα13），介导血小板活化和聚集（图2）；6）免疫球蛋白受体（如FcγRIIA、GPVI和CLEC-2）通过ITAM或hem-ITAM信号通路，调控血小板活化和免疫反应。这些受体及其信号通路的复杂相互作用为血小板在止血、炎症和疾病中的作用提供了分子基础，也为开发靶向血小板治疗策略提供了理论依据。

图2. 血小板GPCRs信号转导和靶向药物

血小板参与免疫反应和癌症进展。在免疫反应中，血小板通过识别PAMPs和DAMPs，释放免疫介质（如CXCL4、TNF-α、IL-1β等）和抗菌蛋白，促进粒细胞、单核细胞和淋巴细胞的募集，形成血小板-免疫细胞复合物，增强病原体清除能力。血小板还与中性粒细胞、单核细胞、T细胞和B细胞等免疫细胞相互作用，通过释放细胞因子和化学趋化因子（如PF4、CCL5、CD40L）调节其活化和分化，参与炎症反应和免疫调控。此外，血小板衍生的微泡（PEVs）携带生物活性分子，通过激活NF-κB等信号通路，在慢性炎症和类风湿性关节炎中发挥促炎作用。血小板还能通过补体系统激活增强免疫防御。在癌症中，血小板通过改变其蛋白组和转录组，获得促血管生成、促转移和促凝血特性。血小板在肿瘤微环境中释放VEGF、CCL5、PDGF等因子，支持肿瘤血管生成、细胞迁移和免疫调节，促进肿瘤生长和转移。此外，血小板通过激活Wnt-β-catenin和NF-κB信号通路，促进肿瘤上皮间质转化（EMT），并通过线粒体转移和脂质信号分子（如溶血磷脂酸）增强肿瘤细胞的侵袭能力。血小板还通过形成肿瘤细胞诱导的血小板聚集（TCIPA）和保护屏障，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视，并通过释放TGF-β、PDL1等因子抑制免疫细胞的活性。这些机制揭示了血小板在免疫和癌症中的关键作用，为相关疾病的治疗提供了潜在靶点（图3）。

图3. 血小板在疾病发病机制中的作用。

血小板在多种疾病中发挥关键作用。在血栓性疾病中，血小板通过黏附、活化和释放促炎因子激活凝血级联反应参与斑块形成和血栓生成；在败血症中，血小板过度激活导致血小板减少和功能障碍，同时血小板线粒体损伤和TLR4通路激活进一步加剧炎症和血栓形成；在糖尿病中，高血糖和氧化应激导致血小板过度活化，通过线粒体功能障碍和PDGF信号通路促进血栓形成和血管并发症；在免疫性疾病（如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎）中，血小板通过释放线粒体DNA（mtDNA）和细胞因子（如IL-1）触发炎症反应，导致组织损伤和自身免疫反应；在纤维化疾病中，血小板通过释放TGF-β、PDGF等生长因子促进肌成纤维细胞活化和细胞外基质过度沉积，驱动肺、肝、肾和心脏的纤维化进程。

血小板靶向治疗是应对血小板活化相关疾病的有效策略。传统抗血小板药物（如COX-1、P2Y12、αIIbβ3抑制剂）主要针对血栓形成，但存在出血风险。近年来研究者聚焦于血小板表面分子及其下游信号通路的靶向治疗。在表面分子靶向治疗中，GPVI抑制剂（如ACT017和Revacept）可显著减少胶原诱导的血栓形成而不增加出血风险；GPIb-IX-V抑制剂（如Anfibatide）通过阻断与vWF的相互作用抑制血栓形成；P-selectin抑制剂（如Crizanlizumab和Incalcumab）在减少炎症和血栓形成中表现出潜力；CLEC-2和CD40L抑制剂则分别在抑制肿瘤转移和调节免疫反应中发挥作用。在信号通路靶向治疗中，Rho GTPases抑制剂（如Rhosin和HA-1077）、PI3K抑制剂（如MIPS-9922和AZD6482）、Syk-Btk轴抑制剂（如Fostamatinib和Ibrutinib）以及12-LOX抑制剂（如ML355）通过调节血小板活化和聚集发挥抗血栓作用。此外，非经典形态发生信号通路（如Notch、Shh和Wnt）和核受体（NR）信号通路也被发现可通过非基因组机制调节血小板功能。

线粒体靶向治疗是抗血小板活化的另一重要方向。通过调节线粒体代谢（如抑制PDK或PKM2）和减少活性氧（ROS）生成，可有效抑制血小板活化和血栓形成。例如，二氯乙酸（DCA）和ML265通过调节代谢途径抑制血小板聚集，而维生素C和环孢素A则通过减少ROS和抑制线粒体通透性转换孔（MPTP）发挥抗血小板作用。这些研究为开发更安全、更有效的血小板靶向治疗提供了新思路，有望广泛应用于血栓性疾病、癌症、炎症性疾病等多种血小板相关疾病的治疗。

血小板研究在疾病诊断和治疗中展现出广阔前景。通过基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等多组学技术，可以更全面地揭示血小板在不同生理病理状态下的分子机制，为疾病特异性生物标志物的发现和精准医疗提供重要工具。此外，血小板生物标志物在疾病早期诊断和监测中的应用日益受到关注，如环状RNA和snoRNA在肺癌和食管癌中的诊断潜力。血小板靶向基因治疗通过基因工程技术调控血小板功能，为血友病等疾病的治疗提供了新思路，但需进一步优化基因递送系统以减少免疫反应。此外，人工智能（AI）技术在血小板靶向药物开发中发挥重要作用，通过机器学习模型和深度学习算法加速药物筛选和优化组合疗法，为个性化抗血小板治疗策略的设计提供了技术支持。未来，进一步整合多组学数据、开发高灵敏度检测技术、优化基因编辑工具以及利用AI进行动态预测，将推动血小板相关研究的深入发展，为疾病诊断和治疗带来新的突破。

结语

血小板不仅对止血至关重要，而且在广泛的生理和病理过程中也起着至关重要的作用。血小板生物学知识的不断扩展具有重大的治疗意义，为治疗各种疾病提供了新的途径。血小板靶向治疗的持续研究和创新，加上对其分子机制的更深入理解，将为新的、更有效的治疗方法铺平道路，最终改善患者预后，推进医学科学。

上海交通大学医学院附属第六人民医院博士研究生田宇辰、庞依丹和西澳大利亚大学医学院博士研究生宗垚为共同第一作者，上海交通大学医学院附属第六人民医院高俊杰副研究员和张长青教授为共同通讯作者。

制版人：十一

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