上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
疟原虫（
Plasmodium） 是导致疟疾（ malaria）的病原体，青蒿素类药物发发现和应用有效治疗了疟疾，但随着 对青蒿素类药物产生抗药性的 恶性疟原虫的出现和蔓延，亟需开发新的治疗策略。
疟原虫的发育和传播与其宿主密切相关，营养供应是关键的调节因素。之前的研究表明，疟原虫能够通过感知宿主饮食热量的变化来主动调节自身的繁殖。此外，宿主其他环境因素的变化，例如饮食限制和糖酵解抑制，均能预防实验性脑型疟疾。
值得注意的是，值得注意的是，在啮齿类动物模型中，补充高脂饮食可诱导肝细胞产生活性氧，并导致疟原虫子孢子发育终止。这些发现进一步证实了将寄生虫营养感知机制作为疟疾干预和预防策略的可行性。
2025 年 5 月 23 日，沈阳农业大学陈启军教授团队在 Nature 子刊Nature Metabolism上发表了题为：β-hydroxybutyrate inhibits Plasmodium falciparum development and confers protection against malaria in mice 的研究论文。
该研究表明，生酮饮食可阻止疟原虫生长，生酮饮食和酮体β-羟基丁酸（β-OHB）能使小鼠对疟疾产生抵抗力，其机制在于 β-OHB 使疟原虫发育停滞，这凸显了饮食和代谢策略在对抗疟疾感染方面的潜力。
在哺乳动物体内，当葡萄糖供应不足时，酮体代谢为肝外组织提供了重要的能量来源，这使得人们对其与体重增加、大脑健康、代谢疾病以及癌症预防之间的关联产生了广泛兴趣。
生酮饮食（ketogenic diet，kD）是自 1920 年代初就开始在临床上使用的一种高脂肪、极低碳水化合物和充足蛋白质的饮食方案。生酮饮食减少了葡萄糖的利用，导致游离脂肪酸在肝脏中转化为酮体，包括乙酰乙酸、β-羟基丁酸（β-OHB）和丙酮。在哺乳动物体内，乙酰乙酸和丙酮不稳定且含量很少，大多数酮体以β-羟基丁酸（β-OHB）的形式存在。在人体内，β-羟基丁酸（β-OHB）浓度通常处于微摩尔范围内，但在剧烈运动后或禁食两天后可升至 1-2 毫摩尔，而在长期饥饿期间可高达 6-8 毫摩尔。
疟原虫具有感知葡萄糖的营养感应机制。β-羟基丁酸（β-OHB）不仅是一种能量来源，还是一种信号分子，已被证明会影响与代谢调节、炎症和氧化应激有关的通路。此外，β-羟基丁酸（β-OHB）能够抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的激活，从而导致组蛋白乙酰化水平升高，并在小鼠组织中引发基因表达紊乱以及对抗氧化应激的保护作用。
在恶性疟原虫中，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一种关键蛋白质，它能调控与寄生虫发育相关的基因，其抑制剂在体外实验和动物模型中均能有效杀灭寄生虫，这凸显了其作为新型抗疟疾靶点的巨大潜力。
因此，研究团队推断，血液中高含量的β-羟基丁酸（β-OHB）可通过扰乱疟原虫生物调节机制的功能活性来抑制疟原虫。
在这项最新研究中，研究团队证实，生酮饮食的小鼠能够完全免受伯氏疟原虫（
Plasmodium berghei） 的感染。研究团队进一步证实，β-羟基丁酸（β-OHB）而非 乙酰乙酸（AcAc）可提高感染伯氏疟原虫的小鼠的存活率，并在体外抑制了伯氏疟原虫和 恶性疟原虫（
Plasmodium falciparum）对红细胞的侵袭以及在细胞内的发育，从而抑制了其增殖。
生酮饮食对伯氏疟原虫感染具有完全的保护作用，β-OHB 可提高感染小鼠的存活率，抑制体外恶性疟原虫增殖
该研究还发现，无论是生酮饮食还是直接补充β-羟基丁酸（β-OHB），都会使伯氏疟原虫和恶性疟原虫发生代谢重编程，降低其细胞内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）水平，导致其发育相关的基因表达下调，并抑制其入侵红细胞以及毒力相关基因表达。
总的来说，这项研究表明，生酮饮食以及生酮饮食产生的酮体β-羟基丁酸（β-OHB）能使小鼠对疟疾产生抗性，其机制是导致疟原虫发育停滞，这突显了饮食和代谢策略在对抗疟疾感染方面的潜力。
值得一提的，Nature Metabolism期刊同期发表了题为：A ketogenic diet halts malaria parasite growth 的新闻与观点文章，文章指出，陈启军团队的研究揭示了宿主产生的酮体 β-羟基丁酸（β-OHB）通过抑制疟原虫发育来保护小鼠免受疟疾侵害，这一发现突显了代谢干预的抗微生物潜力。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s42255-025-01302-0
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