CMI丨张连军/刘泳/张爱军团队合作发现蛋白质丙二酰化修饰调控CD8+ T细胞记忆形成的新机制

CD8+ T淋巴细胞在宿主防御病毒和细菌病原体以及恶性肿瘤中起着关键作用。在急性细菌或病毒感染后，CD8+ T 细胞免疫应答反应会经历三个特征阶段，包括效应细胞扩增期、收缩期以及记忆细胞的形成和维持期【1】。强大的免疫记忆是有效疫苗策略的基础，记忆性CD8+ T细胞的免疫应答反应不仅可增强机体的抗感染能力，对肿瘤的控制也至关重要。记忆性CD8+ T细胞的分化过程涉及显著的代谢重编程和表观遗传重塑，其特征是特定表面分子和转录因子的表达，尤其是TCF1【2, 3】。在急性细菌或病毒感染期间，机体免疫反应通常会产生大量短活效应T细胞（short-lived effector T cells，SLEC，KLRG1+CD127-），这些细胞有助于病原体的快速清除【3, 4】。同时，还会出现一部分记忆前体效应T细胞（memory-precursor effector cells，MPEC，KLRG1-CD127+），这些细胞会优先分化为长寿中央记忆T细胞（long-lived central memory T cells，TCM，CD62L+CD44+），在机体中存活下来，对特异性抗原有记忆能力，为机体提供持续的免疫监视【3, 4】。因此，阐明记忆性CD8+ T细胞形成的机制对于开发针对各种癌症和传染性疾病的靶向T细胞免疫疗法非常关键。

近日，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所（简称“系统所”）张连军课题组与徐州医科大学江苏省肿瘤生物治疗研究所刘泳、山东大学齐鲁医院张爱军团队合作在高水平免疫学期刊Cellular & Molecular Immunology在线发表题为Malonatepromotes CD8+T cell memory formationvia protein malonylation的研究论文，该研究揭示了蛋白质丙二酰化修饰调控CD8+T细胞记忆形成的新机制，为T细胞记忆形成领域提供了新的理解和研究方向。

丙二酰化修饰是2011 年由Chao Peng 等首次验证并鉴定的新型蛋白质翻译后修饰【5】，通过将丙二酰基转移到赖氨酸残基上，改变靶蛋白的结构和功能。丙二酰化修饰参与细胞内多种代谢及生物学途径，如LPS/IL-1调节、脂肪酸氧化、芳烃代谢、糖酵解、糖异生和尿素循环等【6, 7】，在天然免疫反应中还参与炎症信号传导【6】。SIRT5作为唯一去修饰酶“Eraser”，可去除底物蛋白上的丙二酰化修饰【5】，而KAT2A则是唯一已知的修饰酶“Writer”，催化组蛋白的丙二酰化修饰【8】。目前为止，国内外对丙二酰化修饰在免疫调节领域的研究报道极少，丙二酰化修饰对CD8+ T细胞功能调控及记忆形成作用未知。

在本研究中，研究人员发现通过丙二酸钠（SM）处理CD8+ T细胞增加胞内丙二酰化修饰水平，可以促进CD8+ T细胞活化过程，即活化相关标志分子的表达上调，同时发现SM处理后的CD8+ T细胞的转录因子TCF1表达水平明显上调，线粒体膜电势Δψm下降。在急性细菌感染中，SM处理促进了早期记忆CD8+ T细胞在脾脏和淋巴结中的存活，增加记忆分化过程中心记忆性细胞CD62+CD44+和记忆前体细胞KLRG1-CD127+的比例。将形成的记忆性CD8+ T细胞过继转移到新的小鼠体内，发现SM处理过的CD8+ T细胞所形成的记忆性细胞具有更强的二次免疫应答能力。

机制上，研究人员发现活化过程中SM处理对CD8+ T细胞的代谢进行了重编程，氧化磷酸化和磷酸戊糖途径的改变有利于增强其记忆分化能力。对小鼠CD8+ T细胞中的赖氨酸丙二酰化修饰蛋白进行了质谱鉴定和蛋白组学分析，鉴定出分布在64种蛋白质上的77个丙二酰化位点，发现这些蛋白质参与多种细胞代谢过程。通过使用特定的化学探针，研究人员验证了STAT6的丙二酰化修饰。并进一步确认STAT6赖氨酸374位点的丙二酰化修饰可抑制其转录活性，从而减轻其对TCF1的转录抑制，导致TCF1蛋白表达增加，进而促进了CD8+ T细胞的记忆形成 (图1)。

图1. SM处理增强CD8+T细胞记忆形成的机制。STAT6 K374位点的丙二酰化修饰抑制了其转录活性，但却解除其对TCF1的转录抑制，促进了TCF1的表达，这可能驱动T细胞记忆的形成。SM处理还通过影响OXPHOS和PPP途径促进CD8+ T细胞的记忆分化。

综上所述，该研究发现了丙二酰化修饰在调节CD8+ T细胞记忆形成中的新作用，揭示了STAT6的K374位点的丙二酰化修饰减轻了其对TCF1转录抑制的新机制。这些发现强调了丙二酰化修饰在CD8+ T细胞记忆形成过程中的重要作用，为研究T细胞的生物学提供了新的见解和方向。

系统所张连军研究员、徐州医科大学江苏省肿瘤生物治疗研究所刘泳教授和山东大学齐鲁医院张爱军教授为论文的通讯作者。北京协和医学院博士后段欠欠（现为徐州医科大学副教授）、北京协和医学院2024级博士研究生王佳佳、徐州医科大学2021级博士研究生孙亮为论文共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-025-01294-7

制版人：十一

参考文献

[1] Williams MA, Bevan MJ. Effector and memory CTL differentiation.Annu Rev Immunol.2007;25:171-92.

[2] Zhang L, Romero P. Metabolic control of CD8(+) T cell fate decisions and antitumor immunity.Trends Mol Med.2018;24:30-48.

[3] Duan Q, Ding J, Li F, Liu X, Zhao Y, Yu H, et al. Sirtuin 5 is dispensable for CD8(+) T cell effector and memory differentiation.Front Cell Dev Biol.2021;9:761193.

[4] Kaech SM, Tan JT, Wherry EJ, Konieczny BT, Surh CD, Ahmed R. Selective expression of the interleukin 7 receptor identifies effector CD8 T cells that give rise to long-lived memory cells.Nat Immunol.2003;4:1191-8.

[5] Peng C, Lu Z, Xie Z, Cheng Z, Chen Y, Tan M, et al. The first identification of lysine malonylation substrates and its regulatory enzyme.Mol Cell Proteomics.2011;10:M111 012658.

[6] Galvan-Pena S, Carroll RG, Newman C, Hinchy EC, Palsson-McDermott E, Robinson EK, et al. Malonylation of GAPDH is an inflammatory signal in macrophages.Nat Commun.2019;10:338.

[7] Nishida Y, Rardin MJ, Carrico C, He W, Sahu AK, Gut P, et al. SIRT5 regulates both cytosolic and mitochondrial protein malonylation with glycolysis as a major target.Mol Cell.2015;59:321-32.

[8] Zhang R, Bons J, Scheidemantle G, Liu X, Bielska O, Carrico C, et al. Histone malonylation is regulated by SIRT5 and KAT2A.iScience.2023;26:106193.

中国医学科学院苏州系统医学研究所张连军课题组目前重点研究方向为：开发新型免疫细胞治疗策略；CD8 T细胞命运决定/代谢重编程的机制；肿瘤浸润T细胞功能耗竭新的分子机制；肿瘤微环境的代谢及表观遗传学调控机制等。近年来以通讯作者（含共同）在Cell Metabolism（2024，2022）, Nature Metabolism（2023）, STTT(2024), Cellular and Molecular Immunology（2021, 2023，2025）, Trends Cancer（2020，2025）等杂志发表SCI论文20余篇，他引5000多次，主持国家自然科学基金委原创探索计划项目，国家自然科学基金委面上项目及江苏省杰出青年项目等项目。课题组热忱欢迎有志于肿瘤免疫及免疫代谢研究的青年学者加入，现诚聘博士后2名，有计算生物学背景并在肿瘤或免疫相关领域发表过较好论文的优先考虑。优秀博士后可以申请中国医学科学院“协和青年学者”项目，享受40-50万年薪。诚盼对相关科研方向的感兴趣的优秀人才加入，课题组将提供良好的科研环境、充足的自主探索空间和长期的职业发展支持。有意者请准备个人简历和应聘意向、代表性论文投递（应聘理由请注明: 姓名+申请职位）。

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