CAR T 细胞和 TCE：改写自身免疫疾病治疗格局的 “双子星”

中，B 细胞和 T 细胞协作是导致疾病发生发展的关键因素。传统的抗 CD20 单克隆抗体如利妥昔单抗虽在 AID 治疗中广泛应用，但部分患者存在耐药问题。本文深入探讨了CAR T 细胞疗法和T 细胞衔接器（TCE）这两种以 T 细胞为效应细胞的新型疗法，分析它们在破坏 B - T 细胞协作、克服利妥昔单抗耐药性方面的潜力，同时阐述了各自的优势、局限性及面临的挑战，为 AID 的治疗提供新的思路和方向。

一、B-T 细胞协作与自身免疫疾病的关系

在类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）和多发性硬化症（MS）等自身免疫疾病中，B 细胞和 T 细胞的协作会引发慢性炎症。它们之间的相互作用通过细胞接触依赖或非依赖途径，借助细胞因子和其他免疫刺激实现。在淋巴组织和炎症部位，如关节和肾脏，B - T 细胞的相互作用涉及多种分子配对（见图 1 和表 1）。这些相互作用促使 T 细胞分泌细胞因子，推动初始 B 细胞向记忆 B 细胞和浆细胞分化，从而加剧炎症反应。

图1 Pathways of B–T-cell co-stimulation and trials of therapeutic agents

了解 B 细胞生物学对于理解 AID 发病机制至关重要。B 细胞起源于骨髓中的造血干细胞，在次级淋巴器官中分化。不同的细胞表面标记物，如 CD 分子和免疫球蛋白同种型，可用于区分不同的 B 细胞亚群，包括初始 B 细胞、未转换记忆 B 细胞、转换记忆 B 细胞和双阴性记忆 B 细胞。在 AID 的外周炎症部位，存在一种特殊的 T 细胞 ——T - 外周辅助细胞，它们与 B 细胞相互作用，进一步促进 B 细胞向浆母细胞分化，维持炎症状态。

二、传统治疗方法及其局限性

过去，人们尝试通过多种途径破坏 B - T 细胞协作来治疗 AID。例如，阿仑单抗可耗竭表达 CD52 的细胞（包括 B 细胞和 T 细胞），但因对调节性 T 细胞的过度耗竭，在 RA 治疗中效果不佳，不过仍用于 MS 治疗；阿巴西普通过抑制 CD28 - CD80/86 共刺激途径，虽被批准用于 RA，但在狼疮性肾炎治疗中未达预期；针对 CD40 - CD40L 轴的药物如达匹罗珠单抗仍在研究中（见图 2）。

图2 Historical timeline of therapies that target B–T-cell collaboration in autoimmune disease

抗 CD20 单克隆抗体利妥昔单抗的出现，极大地改变了 AID 的治疗格局，被广泛用于 RA、ANCA 血管炎等疾病的治疗，在 SLE 治疗中也常超适应症使用。然而，仍有高达 30% 的患者对利妥昔单抗耐药，主要原因在于部分 B 细胞亚群如转换记忆 B 细胞（IgD−CD27+）、CD19+CD20−浆母细胞和浆细胞能够逃避利妥昔单抗的作用（见图 3）。这些细胞可通过缺乏 CD20 表达、抗原调节或血管通路限制等机制，使利妥昔单抗难以发挥有效杀伤作用。此外，利妥昔单抗的作用还受疾病相关巨噬细胞吞噬缺陷和血管通路限制的影响，导致其在淋巴组织和炎症部位的 B 细胞耗竭效果不佳。

图3 Life cycle of B lineage cells

三、克服利妥昔单抗耐药的新方法

（一）CD19 作为治疗靶点的潜力

CD19 作为 BCR 复合物的共受体，在 B 细胞激活和分化中起关键作用。研究发现，CD19 缺陷会损害体液免疫，而CD19 过表达与 AID 相关，如 SLE。与 CD20 相比，B 细胞在发育早期即表达 CD19，且在分化为浆母细胞和部分浆细胞过程中持续表达。此外，在肿瘤治疗中，CD19 靶向的 CAR T 细胞对耐药癌症有效，这为 AID 治疗提供了借鉴，提示靶向 CD19 可能克服抗 CD20 单克隆抗体的耐药性。

（二）靶向 CD19 - T 细胞结合的治疗手段

抗 CD19 单克隆抗体：如依奈利珠单抗，虽在视神经脊髓炎谱系疾病治疗中获批，且在系统性硬化症临床试验中初显成效，但仍存在与利妥昔单抗类似的问题，如易被内化、受巨噬细胞吞噬缺陷和血管通路限制影响。

CD19 靶向的 CAR T 细胞疗法：CAR T 细胞疗法通过基因工程改造 T 细胞，使其表达针对肿瘤相关抗原（如 CD19）的嵌合抗原受体（CAR），能够特异性识别并杀伤靶细胞。在癌症治疗中，CAR T 细胞疗法已取得显著成效，被批准用于 B 细胞急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等疾病的治疗。在 AID 治疗方面，动物模型和初步临床研究显示，抗 CD19 CAR T 细胞疗法可有效耗竭 B 细胞，改善病情，但存在B 细胞耗竭不完全、快速再增殖等问题，可能与靶细胞耗竭导致 CAR T 细胞维持不足、SLE 患者中 CAR T 细胞衰老或耗竭以及免疫抑制药物的持续影响有关。此外，该疗法还存在淋巴细胞减少、低丙种球蛋白血症等风险，且制备过程复杂、成本高、耗时久（见图 4）。

图4 Evolution of CARs across the generations

CD19 导向的 T 细胞衔接器（TCE）：TCE 是一类新型靶向治疗药物，可招募 T 细胞发挥作用。根据结构不同，可分为小的、半衰期短的双特异性抗体片段（如 BiTEs）和较大的基于 IgG 的 T 细胞双特异性抗体（TCBs）。在癌症治疗中，已有多种 TCE 获批，如 blinatumomab（CD19 - TCE）用于治疗 B 细胞 ALL，mosunetuzumab、glofitamab 和 epcoritamab（CD20 - TCE）用于治疗难治性 B 细胞淋巴瘤（见图 5）。TCE 通过绕过抗原呈递细胞与 T 细胞之间正常的 MHC - TCR 相互作用，直接结合 T 细胞上的 CD3 分子和 B 细胞表面的抗原（如 CD19 或 CD20），形成免疫突触，将 T 细胞的共刺激信号转化为细胞毒性，从而杀伤 B 细胞。

图5 Selected TCE formats in a schematic representation used for T-cell redirecting therapies

四、CAR T 细胞疗法与 TCE 的比较及面临的挑战

CAR T 细胞疗法和 TCE 在治疗 AID 时各有优劣（见表 3）。CAR T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中完全缓解率较高，但存在 细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性（ICANS）等严重副作用，且需要进行淋巴细胞清除预处理，增加感染风险，制备过程复杂、成本高昂。TCE 具有 “现货供应” 的优势，可快速给药，副作用相对较轻，但疗效可能稍逊于 CAR T 细胞疗法，部分 TCE 需要重复给药。

两者在应用中还面临一些共同挑战。例如，可能出现“旁观者杀伤”效应，对非靶细胞造成损伤；CAR T 细胞疗法可能引发巨噬细胞活化综合征（MAS）/ 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），而 SLE 患者本身就易患此类疾病；T 细胞计数可能降低，增加感染风险；组织微环境中的 T 细胞亚群功能异常、免疫检查点分子表达等因素可能影响 TCE 的疗效；免疫抑制药物的使用可能抑制 T 细胞功能，影响治疗效果。

图6 The potential effect of immunosuppressive treatments on T-cell effector function

五、个性化治疗与联合治疗策略

在 AID 治疗中，个性化治疗是未来的发展方向。当明确致病 B 细胞的特征时，CAR T 细胞疗法可实现精准治疗，如针对天疱疮的 desmoglein 3 靶向 CAR T 细胞疗法和针对视神经脊髓炎谱系疾病的 BCMA CAR T 疗法的研究。在常规治疗中，优化利妥昔单抗的使用方案、探索与其他药物的联合治疗，如与 CD19/CD3 TCE 或 CAR T 细胞疗法联合，有望提高治疗效果。同时，合理调整免疫抑制药物的使用时机和剂量，对于增强 T 细胞功能、提高治疗效果至关重要。

六、结论

CD19 CAR T 细胞疗法和 CD19 - TCE 疗法有望成为治疗 AID 的革命性手段，为克服利妥昔单抗耐药提供新途径。TCE 凭借其合理的作用机制、便捷的使用方式和相对较低的成本，在难治性 AID 治疗中展现出巨大潜力。然而，仍需进一步开展机制研究，尤其是在早期临床试验中，以优化 TCE 与标准治疗方案的联合应用，为 AID 患者带来更好的治疗效果。

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