IgA，抗体界的小老弟，之功能篇！

前言：之前我们写了一篇《》，把IgA的基本结构进行了介绍。

由于篇幅限制，没有写IgA的功能和应用，这一篇我们继续写！

普通人每天每公斤体重会产生约60毫克的IgA，其中大部分位于粘膜表面，保护粘膜表面免受传染性微生物攻击。

除了粘膜部位，在血清中IgA是除IgG外最多的抗体类型。

因此，IgA在人体内的保护作用不言而喻！

1.IgA的中和作用

通过与病原体的抗原直接结合，IgA中和或阻断一系列病毒、细菌和原生动物的活性，防止它们附着在宿主细胞上。

同样，IgA与毒素等致病产物的结合可以中和它们的活性，预防与之相关的疾病症状。

IgA的聚糖与表病原微生物面的糖依赖性受体或菌毛可以相互作用，防止多种病原微生物附着在粘膜表面。

因此，IgA通过把病原体吸附成更大的聚集体，使之无法穿透粘膜表面。

SIgA的多个抗原结合位点可实现颗粒物的高亲和力结合和交联，从而产生有效的封闭活性。

在进行上皮转胞吞作用时，靶向某些病毒的二聚体IgA已能够阻止病毒生长，仙台病毒、流感病毒、麻疹病毒、轮状病毒和HIV均有报道。

2、IgA的补体激活

IgA缺乏IgG抗体类似的C1q结合位点，不能结合 C1q，因此预计不会激活补体的经典途径。

目前，IgA激活补体替代途径的能力一直存在争议，普遍观点认为，由于与甘露糖结合凝集素结合，IgA的可能是通过凝集素途径激活补体系统。因此，通过该途径激活的能力可能取决于IgA的糖基化状态。

3、IgA的Fc与宿主受体的相互作用

IgA可以与各种细胞类型上表达的多种不同宿主受体相互作用来介导多种效应功能。比如，与pIgR相互作用，由此把IgA转运到粘膜分泌物中。

IgA与特异性受体FcαRI结合，可以触发针对入侵病原的清除机制。

FcαRI是Ig Fc受体家族成员，该家族还包括著名的IgG特异性受体（FcγRI、FcγRII和FcγRIII）和IgE特异性受体（FcεRI）。

FcαRI也称CD89，由位于19号染色体上的基因编码，相比下，该家族中其他Fc受体聚集在 1 号染色体上。

主要在中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、Kupffer 细胞和一些DC亚群上表达。

FcαRI的结构有两个胞外Ig样结构域、一个跨膜段和一个没有信号基序的短胞质尾部。它与FcRγ链形成二聚体。

FcRγ链的胞质区携带两个免疫受体酪氨酸激活（ITAM）基序。与含IgA 的免疫复合物或集中在病原体表面的IgA结合后，向细胞内部发出信号。

这种信号传导的结果可取决于所涉及的细胞，从吞噬作用、超氧化物产生（呼吸爆发）、细胞因子、化学引诱剂或炎症介质的释放，到中性粒细胞胞外陷阱（NET）的释放。

4、病原体逃逸IgA的机制

IgA-FcαRI相互作用是IgA清除病原体的机制，但同样的，靶向此通路成为了病原微生物逃逸IgA作用的策略之一。

4.1. 细菌分泌IgA结合蛋白

某些重要的病原菌，如A和B族链球菌以及金黄色葡萄球菌，在其表面表达与IgA特异性结合的蛋白质。

A族链球菌可引起从轻度皮肤和咽喉感染到危及生命的全身性疾病等一系列疾病，表达Sir22和Arp4，而B族链球菌可导致新生儿严重感染，有时甚至是致命的感染，表达β蛋白。

金黄色葡萄球菌可引起菌血症、感染性心内膜炎以及皮肤和软组织感染，表达一种称为葡萄球菌超抗原样蛋白 7 （SSL7） 的 IgA 结合蛋白。

尽管这些蛋白彼此无关，但所都结合在IgA Fc的Cα2-Cα3结构域，该区负责和FcαRI结合。因此，这些蛋白可以竞争地抑制FcαRI信号。

4.2. 靶向IgA的细菌蛋白酶

IgA也会因为病原菌产生的蛋白水解酶而受到损害，这些蛋白酶可以水解IgA的铰链区，但不会裂解 IgA2。

来自不同细菌的蛋白酶具不同特征，但是每种蛋白酶都会裂解IgA1铰链内的一个特定位点，即Pro-Thr或Pro-Ser肽键。

5、基于IgA的抗体药物

治疗性抗体目前以IgG为主。开发IgA的抗体药物具有一定的优势，主要是在IP角度提供了新的思路。

另外，IgA在募集免疫细胞，尤其是中性粒细胞方面非常有效。可以提供有效的杀伤。

鉴于IgA在粘膜中的普遍性和功能能力，IgA可能是粘膜相关疾病的最合适选择。

IgA结构独特性，尤其IgA1能桥接更远距离的抗原，在某些情况下可能会提供更强的亲和力。IgA还可以自然聚合成具有增强凝集能力的形式，并通过pIgR转运到粘膜分泌物中。

但把IgA抗体开发成药物还有很多的限制。

IgA不能与新生儿Fc受体FcRn结合，因此IgA的半衰期比IgG短，约为4-6天。如果将IgA用于治疗，则需更频繁的剂量。

可以通过去除N-糖位点、产生具有较高末端唾液酸化的IgA、将白蛋白融合或通过产生IgG-IgA Fc融合来改造。

另一个限制因素涉及生产均一质量的重组IgA抗体。抗体的表达、生产和纯化，是一个很大的问题，尤其是低表达和糖基异质性的问题。

还有就是折叠和组装，如，IgA2复杂的二硫键。共表达LC、HC和J链并确保SC的结合，IgA或SIgA的聚合物形式的产生等。

IgA1对蛋白酶切割的敏感性也是其限制的另一个潜在因素。

治疗性IgA的最后一个制约因素是缺乏合适动物模型。

IgA存在于所有类别的哺乳动物（胎盘、有袋动物和单足动物）和鸟类中，但存在显著的物种差异。

在实验动物中，包括小鼠、大鼠和兔子，血清IgA的主要形式是二聚体，而非的单体。在这些物种中，肠道中IgA的主要来源是胆汁。

另一物种差异是乳汁中的免疫球蛋白。人类乳汁中的是IgA，而在牛、绵羊、山羊和马中，主要免疫球蛋白是IgG。

这些物种差异限制了将IgA的研究从模型动物外推到人。

为规避这个问题，已经编辑了人CD89的转基因小鼠，以及人类IgA敲入小鼠。