Cell丨RNA聚合酶II的区室化分配是多种肿瘤融合蛋白凝聚体的共同特征

撰文 | 章台柳

转录机器通过组分间的动态多价相互作用，组装成被称为“生物分子凝聚体”（biomolecular condensates）的高阶结构。这种凝聚体构成的区室化组织通过选择性招募转录因子来调控基因转录。不同选择性的凝聚体因其动态作用网络以及最终组分构成不同，会产生相异的功能输出：既能抑制转录过程，也能促进转录过程【1-2】。研究显示，蛋白质向特定凝聚体的区室化分配具有显著的特异性，且这种分配会显著影响凝聚体的功能，但解析决定这种特异性与功能的分子规则具有重要挑战。

染色体易位可产生致癌的嵌合蛋白，其中一类重要的致癌融合蛋白（oncofusions）由DNA结合转录因子与具有相分离能力的蛋白区域融合而成。然而，为何特定相分离序列被选择性保留，以及新产生的凝聚体如何诱发癌症，目前尚不清楚。通过分析促相分离区域相对于被替代的野生型序列的分子特征选择偏好，或能揭示序列-功能的关联规律。

易位性肾细胞癌（tRCC）是由TFE3转录因子与多种伴侣基因融合驱动的侵袭性肾癌。约三分之二的病例显示TFE3基因与PRCC、ASPL和SFPQ三个基因的易位频率基本相当。尽管这些融合基因的出现频率相近，但它们既不共享任何共同结构域，也不具有相似的生物学功能、分子功能或细胞定位特征。对患者肿瘤和小鼠模型的研究表明，TFE3融合蛋白通过增强基因激活能力获得功能增益，但其具体机制尚不清楚。主流假说认为，TFE3融合通过去除调控序列，破坏了胞核转运和蛋白稳定性调控，从而提高了核内浓度。然而，该假说无法解释为何这三种易位会反复发生。

2025年4月25日，来自德州大学西南医学中心的Benjamin R. Sabari团队在Cell杂志上发表文章RNA polymerase II partitioning is a shared feature of diverse oncofusion condensates，通过对驱动易位性肾细胞癌的3种常见癌融合蛋白进行分析，发现其促进凝聚体的形成，并通过促进RNA聚合酶II的异常区室化分配实现功能增益，从而激活转录。氨基酸组成分析显示，这三种融合蛋白具有共同特征：芳香族（π）及π相互作用氨基酸富集和脂肪族氨基酸缺失。这种氨基酸组成的特征广泛存在于多种癌症相关的DNA结合型癌融合蛋白中。并且，这种特征既是RNA聚合酶II区室化分配、基因激活和癌细胞表型的必要条件，也是充分条件。研究发现不仅阐明了凝聚体组分的功能重要性，更为通过疾病遗传学解析“凝聚体特异性-功能”关系提供了范式。

研究人员首先在病人来源的肿瘤异种移植（PDX）中检测到三种TFE3融合在细胞核中增加，且更易于形成凝聚体。在293T中外源表达WT TFE3和三种TFE3融合蛋白进一步证明，相较于WT TFE3，三种TFE3融合蛋白显著增强凝聚体形成。通过纯化蛋白证明这种促进凝聚体形成是三种融合蛋白内在特征导致的。并且，相较于被替代的野生型（WT）序列，三种TFE3融合蛋白均具有更强的转录激活能力。病人来源细胞系UTSW-XP121中具有PRCC-TFE3融合蛋白，敲低PRCC-TFE3显著降低凝聚体的形成，靶基因表达降低，细胞增殖、迁移和侵袭能力降低。

那么，三种TFE3融合蛋白如何获取更强的转录激活能力？这三种TFE3融合蛋白通过与RNA聚合酶II的低复杂度C端结构域（CTD）互作直接实现其区室化分配，从而实现转录激活。这种互作与其氨基酸组成密切相关，这三种融合蛋白具有共同的特征：①芳香族（π）及π相互作用氨基酸富集 ②脂肪族氨基酸缺失。将融合蛋白中富集的芳香族氨基酸逆转为脂肪族氨基酸时，RNA Pol II的区室化分配与基因激活功能同时丧失。进一步研究发现，在众多DNA结合型癌融合蛋白中普遍存在类似氨基酸组成特征（相较于被替代的野生型序列）。更重要的是，将野生型序列中的脂肪族氨基酸改造为π及π相互作用氨基酸时，即可获得RNA Pol II区室化分配能力、基因激活功能及癌细胞表型。

此外，研究还发现不仅存在RNA聚合酶II的选择性区室化，ASPL-TFE3和PRCC-TFE3还能共同分配多种其他因子，这些因子很可能与Pol II协同驱动基因激活。这值得进一步的研究。

综上，这项研究在一组异质性癌融合蛋白中发现了通过改变凝聚体组分而发挥功能的共同分子机制。提示我们，从相分离角度解析人类遗传变异，或为揭示凝聚体介导的特异性和功能分子规律提供新的研究角度。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00404-0

制版人： 十一

参考文献

1. Lyons, H., Veettil, R.T., Pradhan, P., Fornero, C., De La Cruz, N., Ito, K., Eppert, M., Roeder, R.G., and Sabari, B.R. (2023). Functional partitioning of transcriptional regulators by patterned charge blocks.Cell186, 327– 345.e28.

2. Chong, S., Dugast-Darzacq, C., Liu, Z., Dong, P., Dailey, G.M., Cattoglio, C., Heckert, A., Banala, S., Lavis, L., Darzacq, X., et al. (2018). Imaging dy- namic and selective low-complexity domain interactions that control gene transcription.Science361, eaar2555

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