从植入剂到微球制剂：2.2类新药戈舍瑞林微球临床价值

// 前 言 //

随着乳腺癌治疗进入慢病管理时代，临床需求已从单纯追求疗效向延长生存、提升患者体验和保障生活质量多维度转变。近年来，围绕剂型改良的新药开发模式在政策推动和临床需求双重驱动下迅速发展，作为2.2类新药的戈舍瑞林微球注射剂，通过应用第二代微球技术，在保障疗效的同时，优化患者体验与长效制剂药代动力学特性，开启了促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗的新篇章。

中国乳腺癌患者特点与OFS治疗未满足需求

乳腺癌是我国女性发病率最高的恶性肿瘤之一。2022年，中国乳腺癌新发病例达35.72万例1，确诊时的中位年龄为47岁2，且呈现出发病年龄年轻化的趋势。乳腺癌是一种具有多种分子特征的异质性疾病，根据分子分型，激素受体阳性（hormone receptor positive，HR+）乳腺癌是最常见的亚型，约占所有乳腺癌患者的70%3，占绝经前乳腺癌患者的80%4。年轻乳腺癌患者往往伴随更高的生物学侵袭性、更强的治疗需求及更高的心理负担，通常面临着更加复杂的治疗需求，包括保留生育能力、减少治疗副作用以及提高生活质量等，因此，对治疗手段的安全性、疗效性及用药体验提出了更高要求。

在绝经前HR+乳腺癌患者的辅助治疗中，卵巢功能抑制（Ovarian Function Suppression, OFS）联合内分泌治疗已成为标准方案。SOFT和TEXT研究均证实，OFS联合治疗可为这类患者带来显著的生存获益，尤其在接受过辅助化疗的患者中效果更加明显5。促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）作为OFS的主要手段之一，经国内外多个指南推荐已成为绝经前HR+早期乳腺癌OFS的首选6。其中，戈舍瑞林因其较强的循证基础与广泛的真实世界使用经验，已成为临床优选7,8。但传统制剂在注射体验、患者依从性等方面仍存在改善空间，于是戈舍瑞林微球作为一款基于原有活性成分优化的2.2类改良型新药，应运而生。

2.2类改良型新药的临床价值与意义

随着临床对个体化治疗、安全性以及依从性需求的不断提高，基于已有活性成分进行优化的改良型新药成为研究热点。按照国家药监局药品注册分类， 2.2类新药是指在已有活性成分基础上，通过剂型、处方工艺、给药途径等方面进行优化改良，带来明显临床优势的药品9。与仿制药相比，2.2类新药不仅在质量和疗效上需要保持一致，还需体现疗效提高、不良反应降低或用药依从性改善等方面的临床获益。因此，2.2类新药不仅关注药品的一致性，更强调通过创新为患者带来实质性治疗提升。

戈舍瑞林微球作为一款2.2类改良型新药，基于戈舍瑞林这一活性成分，针对传统植入剂在注射体验、药代动力学等方面的局限，进行了剂型创新。通过优化制剂工艺和给药方式，戈舍瑞林微球致力于在保障卵巢功能抑制疗效的同时，提升患者的治疗体验和依从性。这一创新不仅体现了2.2类新药的价值理念，也为绝经前乳腺癌患者提供了新的治疗选择。

戈舍瑞林微球：剂型创新赋能治疗体验升级

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二代微球技术应用，血药浓度释放更平稳

作为中国创新药企的代表，绿叶制药经过多年的技术积累与沉淀，成功打破海外在微球制剂领域的技术垄断，形成了在研发策略、创新体系、工艺设备及系统设计开发、商业化生产、临床试验质量管理以及全球专利布局方面的综合能力和竞争优势。由绿叶制药自主研发的利培酮缓释微球注射剂已于2023年1月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市批准，微球技术水平达到国际领先。

戈舍瑞林微球采用第二代微球技术（水包油包固S/O/W）乳化挥发工艺进行剂型创新，是全国首个应用该工艺上市的药物，实现了药物高包封率和批次间高稳定性。临床前研究显示，戈舍瑞林微球具有在体内释放更平稳、28天内持续释放的特点，从而有助于维持持续、稳定的卵巢功能抑制10，如图1。

图1. 二代微球技术实现“微球药物释放平稳”、“多批次产品稳定均一”以及“血药浓度相对平稳”

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临床疗效确证，注射部位安全性潜在改善

一项随机、开放、阳性药物对照Ⅲ期临床研究（NCT05110170）显示，戈舍瑞林微球组和戈舍瑞林植入剂组患者第29天至第85天维持雌二醇（E2）在绝经后水平（≤30pg/ml）的比例分别为93.1%和86.3%，两组累计概率的差值为6.8%（95% CI：-2.3%～15.9%），达到了非劣效标准，如图2。亚组分析显示，与≥45岁患者相比，＜45岁患者戈舍瑞林微球组有更高比例的患者血清E2维持在绝经后水平（ 92.8% vs 84.3%），两组累计概率的差值为8.5% (95%CI: -2.1%, 19.1%)，戈舍瑞林微球组E2维持在绝经后水平患者比例数值有更高趋势，提示＜45岁乳腺癌患者从戈舍瑞林微球获益更多。本研究表明，乳腺癌患者接受戈舍瑞林微球和戈舍瑞林植入剂治疗后，血清LH、FSH 及E2 浓度均被有效抑制，并伴有闭经11。

图2. 戈舍瑞林微球组 93.1%患者E2维持绝经后水平，非劣效于戈舍瑞林植入剂

图3. <45岁患者中，戈舍瑞林微球与植入剂组E2抑制维持率组间差异达8.5%

安全性方面，戈舍瑞林微球组和植入剂组的治疗期间不良反应事件（TEAEs）发生率分别为 46.2%和 37.2%，且以1-2级轻中度为主，未观察到新的安全性风险信号。本研究观察到戈舍瑞林微球组未发生注射部位不良反应，戈舍瑞林植入剂组有1例患者发生注射部位出血1次，提示戈舍瑞林微球注射部位不良反应发生率较戈舍瑞林植入剂有所改善11。

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细针肌注设计，优化患者用药体验

由于微球主要为粒径1~250μm的球体，戈舍瑞林微球可实现细针（21G针头，0.8mm外径）肌肉注射，相较于植入剂16G“粗针头”(外径1.6mm)的皮下注射如图4，大大减轻了注射疼痛和焦虑感，并提供了更多注射部位选择，从而改善患者注射体验提升患者依从性，同时也简化了护理操作流程。

图4. 戈舍瑞林微球注射剂针头外径仅为戈舍瑞林植入剂一半

专家点评

戈舍瑞林微球作为基于戈舍瑞林活性成分优化而成的2.2类改良新药，在药物释放长效稳定性、注射体验及患者依从性方面实现了多重突破，通过III期临床研究验证了疗效的非劣效性及安全性。随着戈舍瑞林微球乳腺癌适应症纳入医保，更多患者将有机会在治疗过程中受益于更优体验与依从性。未来，随着慢病化管理理念的不断深化，戈舍瑞林微球有望成为优化乳腺癌长期治疗路径助力“健康中国2030”目标达成的重要组成部分。

专家简介

- 盛湲 教授 -

• 主任医师，教授，博士后导师，博士生导师

• 同济大学附属第十人民医院甲乳外科 主任

• 中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组 委员

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委

• 中国医师协会外科医师分会乳腺外科专业委员会 常委

• 中国医师协会临床精准医疗专业委员会乳腺癌学组 副主任委员

• 上海抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主任委员

• 上海医师学会普外科分会甲状腺学组 副组长

• 全军普通外科专业委员会内分泌乳腺学组 副组长

参考文献

1. Zheng RS, Chen R, Han BF, et al. [Cancer incidence and mortality in China, 2022]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 2024; 46(3): 221-31.

2. Li J, Zhou J, Wang H, et al. Trends in Disparities and Transitions of Treatment in Patients With Early Breast Cancer in China and the US, 2011 to 2021. JAMA Netw Open 2023; 6(6): e2321388.

3. Tang J, Cui Q, Zhang D, Liao X, Zhu J, Wu G. An estrogen receptor (ER)-related signature in predicting prognosis of ER-positive breast cancer following endocrine treatment. J Cell Mol Med 2019; 23(8): 4980-90.

4. Bui KT, Willson ML, Goel S, Beith J, Goodwin A. Ovarian suppression for adjuvant treatment of hormone receptor-positive early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2020; 3(3): Cd013538.

5. Francis PA, Pagani O, Fleming GF, et al. Tailoring Adjuvant Endocrine Therapy for Premenopausal Breast Cancer. N Engl J Med 2018; 379(2): 122-37.

6. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2024年版）.中国癌症杂志,2024,34(3):324-342.

7. Kelly CM, Bennett KE, Cahir C, Eisen A, Pusztai L. Clinical Management of Ovarian Function Suppression in Premenopausal Women With Breast Cancer: A Survey of Members of ASCO. JCO Oncol Pract 2024: Op2400502.

8. Chen Y, Zhang R, Yan Y, Li H, Song G. Effectiveness of gonadotropin-releasing hormone agonists for ovarian function suppression in premenopausal patients with hormone receptor-positive breast cancer: a retrospective single-center real-world study. Breast Cancer Res Treat 2024; 206(3): 543-50.

9. 化学药品改良型新药临床试验技术指导原则2020.

10. Yutong M, Liang Y, Chunjie S, et al. Pharmacological and toxicological studies of a novel goserelin acetate extended-release microspheres in rats. Front Pharmacol 2023; 14: 1125255.

11. Shao XY, Zhang QY, Niu ZF, et al. [Phase Ⅲ, multicenter, randomized comparative study of LY01005 and Zoladex((R)) for patients with premenopausal breast cancer]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 2025; 47(4): 340-8.

审校：Faline

排版：Kenken

执行：Babel

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