科学家将小分子催化剂喂给活细胞，突破合成材料与生命系统界限

近日，华东理工大学王义明研究员和团队在活细胞内构筑了纯人工超分子聚合物材料，突破了合成材料与生命系统之间的界限，使得利用合成材料强化或重塑生命体的结构与功能成为可能。

未来，可以通过在活细胞内构筑一系列如人造细胞器、人造药物仓库、人造传感器等功能结构，实现对生命系统结构与功能的可控干预或强化，在生物医学和合成生物学等领域具有极大的应用潜力。

（来源：Angewandte Chemie International Edition）

研究中，他们基于此前研究过的一类腙键生成反应触发的超分子聚合物体系，提出在活细胞内利用有机催化剂加速腙键的生成，进而实现纯人工超分子聚合物在活细胞中的可控自组装策略，借此在活细胞内以可控方式合成了纯人工超分子聚合物。

研究发现，所形成的超分子聚合物能够通过抑制胞内物质扩散、破坏肌动蛋白丝有序性并缩短黏着斑寿命，进而对细胞迁移能力产生显著的抑制作用。

王义明表示，他们课题组长期开展智能分子材料研究，其中本研究所涉及的腙键生成反应触发的小分子自组装体系是该课题组的一个重要研究体系。

谈及本次研究的出发点，王义明告诉 DeepTech：“超分子聚合物是由分子在非共价键作用力驱动下自组装形成的线性超分子结构。超分子聚合物在细胞中广泛存在，如微管、微丝等，支撑着物质运输、细胞分裂等重要生命活动。受细胞中超分子聚合物自组装现象的启发，人们已经成功设计并合成出了一系列人工超分子聚合物。”

在前期课题确定阶段，研究团队提出了这样的思考：既然超分子自组装的研究得益于对生命系统中自组装现象的理解，那为什么不考虑把研究团队所发展的人造自组装材料融入至生命系统中？说不定能够像天然超分子自组装结构一样对生命功能实现干预或调控，甚至赋予细胞新的非天然功能。相比之下，纯人工超分子聚合物具有无限的可设计和功能化潜力，具有巨大的研究价值和应用前景。

带着这样的好奇心，研究团队在已有的腙键生成反应出发的超分子聚合物自组装研究基础上确立了本课题的研究目标，即在活细胞内原位合成纯人工超分子聚合物，并探究其对细胞功能的影响。

在研究初期，通过分子设计与优化他们合成并筛选了 6 类可催化腙键生成反应的小分子有机催化剂和近 10 种反应前体模块分子，由此构建出具有催化响应性、低细胞毒性以及强组装能力的超分子聚合物体系。

进一步地，研究团队将小分子催化剂“喂”给活细胞，含有催化剂的细胞则能够快速催化自组装前体分子在胞内反应，创造了自组装前体分子在胞内的反应和传质优势，进而触发自组装在胞内快速自组装，成功实现了超分子聚合物在胞内的原位合成。

接下来的难点便是：探明胞内原位合成超分子聚合物对细胞功能有什么样的影响？

研究中，他们发现所构筑的超分子聚合物并不会对细胞的生存产生显著影响，但含有超分子聚合物的细胞表现出非常有限的迁移能力。这个发现让他们既兴奋又惆怅，兴奋的是研究团队的人造超分子聚合物的确对细胞的功能产生了干预，惆怅的是这种干预的原因是什么？

查阅资料之后他们发现细胞迁移受到抑制的因素很多，其中胞内物质扩散受限是一个重要原因，这与本课题组的研究情景也最为契合。但是，如何证明超分子聚合物的生长是否真的造成了胞内物质扩散受限对于细胞生物学背景薄弱的该团队无疑是巨大的挑战。

幸运的是，在第 34 届中国化学会年会上，一次偶然的机会他们听到了北京师范大学李辉教授分享的题为“细胞内的输运动力学、调控与功能”的学术报告，展示了李辉团队在胞内物质扩散表征方面的精彩工作。

当时王义明团队正愁于如何表征胞内物质扩散行为变化，李辉的报告给团队带来了希望。

于是，课题组很快与李辉取得联系，展示了该团队的研究情况。李辉听完很感兴趣并且十分乐意提供帮助，便很快达成合作意向。在李辉团队的推进下，大家一起厘清了细胞迁移受限的原因。

对此，王义明表示：“可以说这一突破得益于与李辉教授课题组的合作，他们提供的活细胞动态成像平台，帮助研究团队分析了胞内扩散动力学和单细胞迁移行为。”

最终，历时 6 个月王义明团队研究了所形成超分子聚合物对细胞生化性质及细胞功能的影响和干预，并阐明了其背后的生物学机制。

在将研究成果成文之后，他们将论文投给 Angewandte Chemie International Edition。期间，审稿人特别关注胞内自组装过程的调控研究。

为了回应审稿人的意见，该团队通过控制催化剂和反应前体模块的浓度，有效调控组装基元在胞内的原位生成，进而实现胞内超分子聚合物的可控合成，借此进一步完善了研究体系，为后续在活细胞内实现具有特定功能的超分子聚合物的可控构筑奠定了基础。

日前，相关论文以《通过有机催化介导的自组装在活细胞内合成非生物超分子聚合物》（Synthesis of Abiotic Supramolecular Polymers Inside Living Cells via Organocatalysis-Mediated Self-Assembly）为题发在Angewandte Chemie International Edition[1]，博士生王虎成和郑雅婷是第一作者，王义明和李辉担任通讯作者。

最终，审稿人对于本次论文给予高度评价，其表示：“该研究尤为引人注目的亮点在于运用‘简单的’小分子在活细胞内通过共价化学反应触发小分子自组装，进而成功地合成了超分子聚合物。这种实现胞内超分子聚合物的方法非常有趣。”

王义明还透露称：“审稿人最终给出 Top 5% 的打分，这篇论文也因此被Angewandte Chemie International Edition编辑选为超分子聚合物领域的 Hot Paper。”

据了解，本次研究目标的成功实现，催生了一系列值得继续深入探索的课题。

一方面，该团队目前正在探索利用所建立的催化控制超分子聚合方法在细胞表面构筑人工超分子聚合物网络，旨在发展新型细胞表面工程化方法，预计在细胞保护、细胞治疗等领域具有重要应用潜力。

另一方面，该团队还在探索对超分子聚合物进行功能化，比如通过引入药物分子等功能性基团，在活细胞中原位构筑含药物分子等功能基团的超分子聚合物结构，为细胞载入药物“仓库”，预计能够根据细胞内部环境进行药物的可控释放，在细胞层面实现疾病的精准治疗。

据了解，王义明团队通过向自然学习，融合化工、化学、材料、机械等学科知识，利用超分子自组装、动态化学和机械设计与制造等手段，构筑化学信息驱动的动态智能材料与功能器件，并致力于探索在生物医学、仿生装备等领域的应用基础。

此前，王义明曾以第一/通讯作者在化学、化工、材料领域期刊上发表学术论文 40 余篇，包括J. Am. ChemSoc.Angew. Chem. Int. EdAdv. Mater.等期刊多篇，入选了上海市海外高层次人才和上海市晨光学者等人才计划。

目前，他已授权中国发明专利 4 项，并曾获中国化工学会基础研究成果奖二等奖 1 项。

参考资料：

1.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202500998

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