Nature：为何听到某种声音会莫名不安？科学家揭示前额叶-杏仁核投射编码情绪推断机制

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大脑介导情绪的一个关键功能是：根据环境中具有预测性的感官线索，学会预判不愉快的经历。虽然大脑在诸如杏仁核等区域对简单形式的厌恶学习机制已有较为深入的研究，但目前尚不清楚大脑是否以及如何表征与情绪相关的内部模型。

基于此，2025年5月15日，日本理化学研究所脑科学中心Joshua P. Johansen研究团队在Nature杂志发表了“Prefrontal encoding of an internal model for emotional inference”揭示了前额叶对情绪推断内部模型的编码。

该研究表明，啮齿类动物背内侧前额叶皮层（dmPFC）中的神经元通过将环境中的感官刺激与厌恶事件联系起来，从而编码了一种情绪的内部模型：无论这些刺激是直接还是间接与该经历相关联的。尽管dmPFC的整体神经群体活动编码了所有显著的关联关系，但那些投射到杏仁核的dmPFC神经元则专门用于表征并表达推断出的关联关系。此外，这些神经元对于表达推断出的情绪联想是必需的。总之，这些发现揭示了情绪的内部模型是如何在dmPFC中被编码并进一步通过调控皮层下系统来实现对推断出的情绪记忆的回忆。

图一 对dmPFC群体神经元的活体钙成像揭示了情绪推断过程中由学习引发的神经变化

为了研究介导直接经历的厌恶关联和推断出的厌恶关联的神经机制并考察感觉与情绪模型的编码方式，作者采用了一种称为感觉前调理的行为范式。在该范式中，动物首先建立一个关于感觉-感觉关联的内部模型，然后利用这个模型来学习直接的情绪关联和推断的情绪关联即不同的感觉刺激与某一厌恶事件之间的联系，而该厌恶事件仅与其中一个刺激直接配对。在这个实验范式中，大鼠首先在一个“前调理阶段”接触中性的听觉和视觉刺激：在“配对组”中，这两个刺激是时间上相关联的；而在“非配对组”中，它们是不相关的。随后进入“厌恶条件化阶段”，在这个阶段中，动物学习将视觉刺激与有害刺激（电击）建立起直接联系。在厌恶条件化阶段一天后，进入“回忆阶段”。此时，两组大鼠都会再次接受听觉和视觉刺激，研究人员通过监测它们的防御性僵直反应来评估其厌恶记忆的表现。在回忆阶段，作者发现，配对组的大鼠在面对听觉刺激时表现出显著更高的僵直水平而非配对组则没有这种反应；而对于视觉刺激，两组大鼠的僵直反应程度相当，因为视觉刺激曾与电击直接配对。这表明，配对组的大鼠在前调理阶段学会了听觉和视觉刺激之间的关联，并在后续阶段利用这一关联推断出听觉刺激（从未与电击配对）与厌恶事件之间的联系。非配对组大鼠在听觉刺激下没有出现僵直反应，说明配对组中由听觉引发的僵直并非由于感觉泛化或敏感化所致。

图二 dmPFC神经群体在厌恶学习后编码了直接经历的关联与推断出的关联之间的联系

为了研究dmPFC是否在感觉前调理过程中编码感觉和/或情绪模型，研究人员对大量单神经元进行了长期记录，比较了在不同学习阶段中神经活动的变化。实验采用配对组与非配对组的大鼠，分别接受听觉与视觉刺激的配对或非配对呈现，并在后续阶段将视觉刺激与电击配对，最后测试它们在回忆阶段对两种刺激的神经与行为反应。研究发现，在厌恶条件化后，配对组大鼠对原本未与电击关联的听觉刺激表现出更强的神经激活，并且这种增强的反应在群体神经活动中得以解码，而非配对组则没有此现象。此外，配对组中同时响应听觉与视觉刺激的“共响应神经元”数量显著增加，听觉与视觉刺激的神经表征也变得更加相似，群体神经活动的选择性下降，表明这两种表征发生了融合。高维向量分析进一步显示，在回忆阶段，配对组中听觉与视觉刺激引发的神经表征距离更近，说明dmPFC在厌恶学习之后整合了直接与间接的情绪关联。综上所述，dmPFC在情绪推断过程中构建了一种内部模型，通过整合感觉-感觉关联与情绪关联，使原本无关的感官刺激在神经层面形成联系。这一过程在行为上表现为对间接关联刺激的厌恶反应，在神经层面体现为神经响应增强、共响应神经元增加以及群体表征的融合，揭示了dmPFC在情绪记忆与推断中的关键作用。

图三 在投射至杏仁核的dmPFC神经元特异性地编码并介导推断性厌恶记忆

外侧杏仁核/基底核（LA/B）在形成直接的感觉-厌恶结果关联中起着关键作用，但它可能需要来自前额叶结构的信息，才能表达复杂的情绪和记忆。由于已经证明dmPFC神经元编码了一种厌恶情绪关联的内部模型，并且dmPFC对LA/B有明显的投射，因此作者接下来研究了dmPFC向这一皮层下结构传递了什么信息。研究人员将表达Cre重组酶的逆行AAV病毒注射到LA/B区域，随后在dmPFC中注射依赖于Cr依赖的GCaMP6f病毒。大鼠被分为配对组和非配对组，采用与之前相同的实验范式。总共记录了配对组1132个神经元和非配对组1223个神经元的活动。在前调理阶段之后，两组中由感官刺激激活的神经元对听觉和视觉刺激的反应相似。然而，在厌恶条件化之后，配对组的大鼠在回忆阶段对听觉刺激的神经反应显著高于非配对组，而在视觉刺激的反应上，两组之间则没有差异。比较厌恶学习前后的感官反应发现，只有在配对组中，听觉诱发活动出现了学习诱导的增强而视觉诱发活动没有变化。这种仅针对听觉反应的增强是投射到杏仁核的dmPFC神经元所特有的编码特征，不同于整个dmPFC群体的表现。此外，在对线索抑制型、投射到LA/B的神经元进行分析时，也没有发现两组之间在听觉或视觉刺激下的反应差异。投射到杏仁核的dmPFC神经元在回忆阶段对听觉刺激的解码准确率在配对组中更高，而对视觉刺激的解码准确率在两组间相当。通过分析单个神经元的活动发现：在厌恶学习后，配对组中“仅听觉响应”和“共响应”神经元的比例显著增加，而“仅视觉响应”神经元的比例则下降。这表明，与整个dmPFC群体不同，投射到杏仁核的dmPFC神经元通过厌恶学习诱导的听觉反应增强以及推断性记忆表征比例的增加，选择性地编码了推断出的厌恶记忆。在记忆回忆阶段，抑制dmPFC到LA/B的投射显著降低了动物对听觉刺激的僵直反应，但对视觉刺激的反应没有影响。研究人员进一步测试了大鼠对一个新听觉刺激的防御行为，结果发现其僵直反应并不显著，说明在回忆阶段由听觉条件刺激引发的防御行为并非由于感觉泛化所致。因此，dmPFC到LA/B的神经通路对于推断性厌恶记忆的表达具有必要性，而对于直接关联的记忆则不是必需的。

总结

本研究结果表明，dmPFC在处理情绪内部模型中发挥了关键作用，并为理解更高级情绪的神经基础及其在啮齿类动物模型中的功能障碍提供了一个基本的研究框架。未来的研究可以在动物模型中以此框架为基础，进一步拓展对大脑情绪加工机制的理解，并改进针对焦虑和创伤相关障碍的治疗方法。

文章来源

https://doi.org/10.1101/2024.04.22.590529