《食品科学》：海南大学张家超教授等：副干酪乳酪杆菌HNU502和粪菌移植缓解抗生素副作用的机制

抗生素挽救了无数人和动物的生命，但抗生素也有导致神经系统、胃肠道、造血系统等不适的副作用。抗生素无法区分真正的病原体，在杀灭致病菌的同时也会对有益菌造成不可逆转的破坏，因此会干扰人体原有的微生物群组成。

肠道菌群能够参与免疫系统的发育和调节、影响消化功能和组织致病菌感染。因此，调控微生物群是一种潜力巨大的改善疾病的治疗策略之一。益生菌能够改善肠道生态失调、加强肠道黏膜屏障、维护消化系统健康和调节免疫系统，从而缓解肠道疾病。

海南大学食品科学与工程学院的陈琳、李敖、张家超*等探究FMT和副干酪乳酪杆菌HNU502缓解抗生素副作用的效果，挖掘其潜在机制。

1

小鼠结肠组织的病理组织学变化

小鼠结肠的苏木精-伊红染色结果如图2所示，Con组小鼠的结肠形态结构正常，肠腺数量丰富，隐窝结构清晰可见，黏膜各层结构完整。而相比Con组，Mod组小鼠结肠隐窝较深，结构较松散，上皮细胞间杯状细胞大量减少（图中蓝色箭头），黏膜层可见小灶性糜烂，少量淋巴细胞浸润（黑色箭头）。经过FMT和HNU502治疗后，小鼠结肠黏膜层结构完整，杯状细胞数量增多并大量分布，未见淋巴细胞浸润。综上，FMT和HNU502治疗可修复小鼠结肠黏膜结构。

2

小鼠肠道黏膜屏障相关蛋白的变化

为了进一步评估小鼠结肠黏膜屏障功能，本实验分析了结肠ZO-1和MUC-2的表达情况。如图3所示，相比于Con组，Mod组小鼠结肠MUC-2表达量降低，而FMT组和Tre组小鼠结肠MUC-2表达量高于Mod组。同样，FMT组和Tre组小鼠肠道ZO-1表达量接近Con组，高于Mod组。进一步定量分析ZO-1和MUC-2的面密度，结果发现，FMT组和Tre组ZO-1和MUC-2的面密度显著高于Mod组。结果表明FMT和HNU502治疗可以上调小鼠结肠ZO-1和MUC-2的表达，增强肠道黏膜屏障功能。

3

FMT和HNU502对小鼠免疫细胞因子和BUN的影响

为探究FMT和HNU502对小鼠机体免疫平衡的改善效果，定量测定分析了小鼠血清中促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）和抑炎细胞因子IL-10的水平。如图4所示，相比于Con组，Mod组小鼠血清中IL-1β、IL-6、TNF-α水平显著升高。而FMT组和Tre组IL-1β、IL-6、TNF-α水平较Mod组显著降低，总体与Con组没有显著差异。抑炎细胞因子IL-10水平在各组间均未出现显著差异。综上，FMT和HNU502治疗能够维护小鼠机体免疫平衡，改善头孢噻肟导致的免疫系统紊乱。

BUN是机体代谢产生的废物之一，正常由肾脏滤过后排出体外，若血清中BUN水平过高，表明肾脏负担过重，功能下降。对小鼠血清BUN水平定量分析发现，Mod组小鼠血清BUN水平显著高于Con组，平均达到24.08 pg/mg。FMT组和Tre组小鼠血清BUN较Mod组显著降低，FMT组降至18.61 pg/mg，Tre组降至19.36 pg/mg。综上，FMT和HNU502减轻了使用头孢噻肟后的肾脏负担。

4

FMT和HNU502对小鼠肠道菌群的影响

肠道菌群多样性由α多样性和β多样性组成。由图5可知，Mod组小鼠Shannon指数显著低于Con组，而与Tre组没有显著差异。FMT处理后，小鼠的肠道菌群Shannon指数较Mod组显著升高。同时，主坐标分析（PCoA）结果显示，Mod组、Con组和Tre组样本点明显分离，FMT组与Con组样本点距离较近，表明FMT有助于恢复原本的肠道菌群结构，HNU502治疗更有助于重建使用头孢噻肟后肠道菌群的平衡。

如图6所示，相比Con组，Mod组小鼠肠道中鸟肠球菌（Enterococcus avium）丰度显著增加。FMT组和Tre组小鼠肠道中颤螺菌CU971（Oscillibacter sp.CU971）和肠杆菌P55（Enterorhabdus sp. P55）的丰度较Mod组显著升高。此外，相比于Mod组，FMT组小鼠肠道中Enterococcus avium丰度显著降低。而Tre组中Lacticaseibacillus paracasei和Adlercreutzia muris的丰度较Mod组显著增加。结果表明FMT和HNU502治疗能优化肠道菌群结构和组成，缓解使用头孢噻肟引起的紊乱。

5

FMT和HNU502对小鼠肠道菌群代谢功能的影响

如图7所示，相比于Con组，Mod组小鼠肠道菌群代谢通路中L-组氨酸降解III、精氨酸和多胺生物合成超级途径、TCA循环II（植物和真菌）和嘧啶脱氧核苷酸从头生物合成III等下调。而上述代谢途径在FMT组和Tre组中相较Mod组显著上调，表明FMT和HNU502治疗能够在一定程度上缓解使用头孢噻肟导致的代谢紊乱。

对差异毒力因子（VFs）进行分析，结果表明Mod组比Con组富集了更多的VFs，包括tapM、HP_RS07005、pilM（VF0082）和iroE等（图8a）。与Mod组相比，FMT组中pxB（VF0044）、lpxB（VF0367）、kpsD和flgJ显著下调（图8b）。同时，Tre组内lpxB（VF0044）、kpsD和lpxB（VF0367）等丰度较Mod组显著下调（图8c）。这表明FMT和HNU502治疗能一定程度上减少使用头孢噻肟后肠道菌群VFs的富集。

6

小鼠肠道短链脂肪酸含量变化

GC测定结果如图9所示，Mod组中丁酸、戊酸和异戊酸含量明显低于Con组，依次降低至4.70、0.30 μmol/g和1.98 μmol/g。经FMT治疗后，小鼠血清中的异丁酸、戊酸和异戊酸水平极显著高于Mod组，依次升高至1.31、0.8 μmol/g和3.72 μmol/g。Tre组中的丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸和异戊酸的水平相比Mod组显著升高，依次升高至1.73、8.83、1.42、0.82 μmol/g和3.25 μmol/g，与Con组没有显著差异。以上结果表明FMT和HNU502治疗能一定程度上缓解使用头孢噻肟造成的短链脂肪酸代谢紊乱。

7

FMT和HNU502治疗缓解抗生素副作用的潜在机制

基于Spearman相关性系数构建相关性网络，挖掘FMT和HNU502治疗缓解抗生素副作用的机制。如图10所示，在FMT组中显著增加的Oscillibacter sp. CU971和Enterorhabdus sp. P55与丙酸、异丁酸、戊酸和异戊酸呈正相关，与除lpxC外的VFs呈负相关。而E. avium与异丁酸、戊酸和异戊酸呈负相关。丁酸、戊酸和异戊酸与促炎细胞因子IL-6、TNF-α和小鼠血清BUN呈负相关，而与ZO-1、MUC-2呈正相关。同时，在Tre组中HNU502与Oscillibacter sp. CU971和Enterorhabdus sp. P55呈正相关，而与Lachnospiraceae bacterium A2和Anaerotruncus sp.1XD42 93呈负相关。其中，Enterorhabdus sp. P55与所有的VFs呈负相关，与异丁酸呈正相关。Oscillibacter sp.CU971与除speB和lpxk外的VFs都呈负相关，与丙酸呈正相关。Anaerotruncus sp. 1XD42 93与除flgJ和speB外的VFs呈正相关，与丙酸和丁酸呈负相关。丁酸、异丁酸、戊酸和异戊酸与IL-6、TNF-α和BUN呈负相关，而与ZO-1和MUC-2呈正相关。

综上，如图11所示，FMT和HNU502治疗通过调节肠道菌群结构增加了产生SCFAs的菌群数量，从而提高了SCFAs的水平，进一步调控免疫细胞因子与BUN，减轻肾脏负担，提高ZO-1和MUC-2的表达量从而维护肠道黏膜屏障，进而缓解抗生素的副作用。

8

目前，FMT和乳杆菌缓解抗生素副作用的机制尚不明确，本研究使用常见的抗生素头孢克肟建立小鼠肠道菌群紊乱模型，并探究FMT和副干酪乳酪杆菌HNU502对抗生素副作用的治疗效果及其作用机理，旨在为治疗使用抗生素后的肠道菌群紊乱提供新思路。

本研究发现，使用小鼠健康时期粪便进行FMT能够通过增加肠道微生物群的α多样性、优化肠道微生物群结构的方式从而恢复其原本的结构和数量。经过FMT的抗生素小鼠肠道中潜在致病菌Enterococcus avium显著减少，并且有益菌Oscillibacter sp. CU971和Enterorhabdus sp. P55的丰度显著升高。

病理学分析结果表明，未接受治疗的抗生素小鼠结肠黏膜受到破坏、杯状细胞大量减少，而接受FMT和HNU502治疗的小鼠结肠形态结构正常。同时，接受FMT和HNU502治疗也显著增加了MUC-2和ZO-1的水平。MUC-2是黏液层的重要组成部分，能够保护肠道黏膜免受化学或物理损伤，促进肠道生态平衡。ZO-1能够促进肠道细胞的紧密连接，对于保证肠道组织结构稳定和功能至关重要。这表明FMT和HNU502治疗都具有修复肠道黏膜屏障的作用。炎症分析结果表明接受FMT和HNU502干预的小鼠促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）和BUN水平显著降低，从而缓解了炎症反应并且减轻了头孢噻肟带来的肾脏负担。

9

结 论

肠道健康与肠道微生物越来越成为人们关注的焦点，抗生素的广泛对全世界范围产生了影响，如何缓解其副作用是当下研究热点。本研究将益生菌和FMT对头孢噻肟副作用的缓解效果进行比较，从调节肠道微生态、修复肠道黏膜屏障、调节免疫反应等方面阐述了潜在作用机制。本研究聚焦于FMT和副干酪乳酪杆菌HNU502缓解头孢噻肟副作用的效果，从调节肠道微生态、修复肠道黏膜屏障、调节免疫反应等方面阐述了其潜在作用机制。FMT和HNU502能够优化肠道菌群结构与组成，降低VFs丰度，改善紊乱的代谢途径，维护肠道稳态；增加MUC-2和ZO-1的水平，减少杯状细胞丢失，巩固肠道黏膜屏障；降低IL-6、IL-1β、TNF-α和BUN的水平，减轻机体炎症反应。FMT成本高昂、时间线长久，且不易被人们接受，作为FMT的优化方案，益生菌HNU502治疗操作简单、成本低，且易于为人们接受。这为防治抗生素副作用提供了一种可能的治疗方案，也为临床上安全使用抗生素、FMT和益生菌提供了参考。未来，可以深入挖掘肠道微生物群中与缓解抗生素副作用相关的菌株，并进一步进行临床验证，从而明确微生物群与抗生素副作用之间的关系。

作者介绍：

张家超教授

海南大学食品科学与工程学院 执行院长

博士生导师，热带多糖资源利用教育部工程中心副主任，海南省食品营养与功能食品重点实验室副主任、食品科学技术学会青委会委员，中国食品科学技术学会益生菌分会理事。获国家优秀青年科学基金资助，入选海南省“南海名家”资助计划和海南自由贸易港高层次人才。主要从事热带益生菌资源开发利用相关研究。近年来承担国家重点研发计划子课题1 项、国家自然科学基金3 项和省部级项目9 项；以第一/通信作者发表SCI论文70余篇，代表作刊发在包括

Cell Host & Microbe、Microbiome、ISMEJ

Engineering

本文《副干酪乳酪杆菌HNU502和粪菌移植缓解抗生素副作用的机制》来源于《食品科学》2025年46卷第3期1-10页，作者：陈 琳，李 敖，黎嘉和，张 增，张家超。DOI:10.7506/spkx1002-6630-20240329-218。点击下方阅读原文即可查看文章相关信息。

实习编辑：李雄；责任编辑：张睿梅。点击下方阅读原文即可查看全文。图片来源于文章原文及摄图网

为深入探讨未来食品在大食物观框架下的创新发展机遇与挑战，促进产学研用各界的交流合作，由北京食品科学研究院、中国肉类食品综合研究中心、国家市场监督管理总局技术创新中心（动物替代蛋白）及中国食品杂志社《食品科学》杂志、《Food Science and Human Wellness》杂志、《Journal of Future Foods》杂志主办，西华大学食品与生物工程学院、四川旅游学院烹饪与食品科学工程学院、四川轻化工大学食品与酿酒工程学院、成都大学食品与生物工程学院、成都医学院检验医学院、四川省农业科学院农产品加工研究所（四川省农业科学院食物与营养健康研究所）、中国农业科学院都市农业研究所、四川大学农产品加工研究院、西昌学院农业科学学院、宿州学院生物与食品工程学院、大连民族大学生命科学学院、北京联合大学保健食品功能检测中心共同主办的“第二届大食物观·未来食品科技创新国际研讨会”即将于2025年5月24-25日在中国 四川 成都召开。

长按或微信扫码进行注册

会议招商招展

联系人：杨红；电话：010-83152138；手机：13522179918（微信同号）

为进一步深入探讨食品产业在当前复杂多变环境下的高质量发展路径，并着重关注食品科学、营养安全保障的基础研究与关键技术研发，贯彻落实“大食物观”和“健康中国2030”国家战略，北京食品科学研究院和中国食品杂志社《食品科学》杂志、《Food Science and Human Wellness》杂志、《Journal of Future Foods》杂志，将与国际谷物科技协会（ICC）、湖南省食品科学技术学会、湖南省农业科学院农产品加工研究所、湖南农业大学、中南林业科技大学、长沙理工大学、湘潭大学、湖南中医药大学、湖南农业大学长沙现代食品创新研究院共同举办“第十二届食品科学国际年会”。本届年会将于2025年8月9-10日在中国 湖南 长沙召开。

长按或微信扫码进行注册

会议招商招展

联系人：杨红；电话：010-83152138；手机：13522179918（微信同号）