Cell重磅：CAR-T细胞疗法竟会引发“脑雾”？斯坦福大学找到破解之道

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

CAR-T 细胞疗法是癌症治疗领域的革命性突破，在白血病等血液类肿瘤中显示出了强大的治疗效果，近年来还成功治疗了系统性红斑狼疮等多种自身免疫疾病。

然而， CAR-T 细胞疗法却在临床应用中埋藏着一个意想不到的隐患——接受 CAR-T 细胞治疗的部分患者出现了记忆力减退、注意力不集中等“脑雾”症状。

2025 年 5 月 12 日，斯坦福大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Immunotherapy-related cognitive impairment after CAR T cell therapy in mice 的研究论文。

该研究在脑肿瘤、血液类肿瘤和实体瘤小鼠模型中证实，CAR-T 细胞治疗后的小鼠会出现的免疫治疗相关认知障碍，首次揭示了这种认知障碍背后是大脑免疫细胞（小胶质细胞）的一场失控风暴。该研究还对接受针对脑干肿瘤的 CAR-T 细胞治疗的人类患者进行了前额叶单核细胞测序，证实了治疗后小胶质细胞和少突胶质细胞处于反应状态。

在此基础上，短暂耗竭小胶质细胞或阻断 CCR3，可挽救 CAR-T 细胞治疗后小鼠的少突胶质细胞缺陷，并在注意力和短期记忆功能的行为测试中恢复其认知表现。

癌症治疗相关认知障碍（Cancer therapy-related cognitive impairment，CRCI）影响着众多癌症幸存者。化疗等传统癌症疗法常常与一种持续性认知障碍综合征相关联，其特征表现为记忆、注意力、信息处理速度、多任务处理能力和执行功能方面的缺陷。此外，免疫疗法同样可能增加持续性认知障碍的风险。

之前的研究显示，小胶质细胞的反应性是传统癌症治疗后认知障碍的几种机制的核心所在，研究团队推测，以炎症机制为主发挥作用的免疫疗法可能同样会引发神经炎症、继发的神经细胞功能紊乱，并最终导致认知障碍。

CAR-T细胞疗法：抗癌利刃的另一面

CAR-T 细胞通过对 T 细胞进行基因工程改造，让 T 细胞精准杀伤癌细胞，已在白血病、淋巴瘤等血液肿瘤中创造了生命奇迹。近年来，研究人员开始尝试使用 CAR-T 细胞疗法来治疗脑肿瘤等实体瘤，并展现了有希望的治疗潜力。

为了确定 CAR-T 细胞疗法是否会导致小鼠出现认知缺陷，研究团队使用了源自人类患者的中枢神经系统（CNS）和非中枢神经系统癌症的小鼠异种移植模型，以及免疫功能正常的非中枢神经系统癌症小鼠模型。这些模型包括 H3K27M+ 弥漫性内在脑桥胶质瘤（DIPG）、pre-B 细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）、侵袭性骨肉瘤、快速清除性骨肉瘤以及黑色素瘤，选择这些模型是为了控制肿瘤位置，其中胶质瘤位于中枢神经系统内，白血病和黑色素瘤主要位于中枢神经系统外但可累及中枢神经系统，骨肉瘤则完全位于中枢神经系统外。使用 GD2-CAR-T 细胞治疗胶质瘤，CD19-CAR-T 细胞治疗白血病、侵袭性骨肉瘤和黑色素瘤，GD2-CAR-T 细胞或 B7H3-CAR-T 细胞治疗快速清除性骨肉瘤。

结果显示，在这些小鼠模型中，无论是治疗血液类肿瘤（白血病）、脑肿瘤（胶质瘤），还是实体瘤（骨肉瘤、黑色素瘤），CAR-T 细胞在清除癌细胞的同时，都可能引发持久的神经炎症，从而导致认知功能损伤。

具体来说，这些 CAR-T 细胞疗法会导致：

• 记忆力断崖式下跌：通过新物体识别测试，接受 CAR-T 细胞治疗的小鼠对新鲜事物失去兴趣，短期记忆显著衰退，类似人类患者描述的“刚说的话就忘”，“经常丢三落四”。

• 大脑白质遭“误伤”：负责神经信号传导的脑白质区域出现异常：小胶质细胞（大脑常驻免疫细胞）过度活化，少突胶质细胞（髓鞘生产者）数量锐减 20%-35%，直接影响神经信号传递效率。

• 海马区神经再生受阻：掌管记忆形成的关键区域海马体中的新生神经元减少 40%-50%，这解释了空间记忆测试中小鼠的频繁迷路。

罪魁祸首竟是免疫风暴

研究团队发现，CAR-T 细胞引发的全身免疫反应犹如“连锁炸弹”：

• 细胞因子风暴：脑脊液中 CCL11（炎症因子）等化学信使持续升高，激活小胶质细胞；

• 小胶质细胞黑化：单细胞测序显示，这些大脑中的免疫细胞细胞进入“战斗状态”，释放毒性物质破坏髓鞘；

• 恶性循环形成：少突胶质细胞死亡→髓鞘修复受阻→神经信号传导延迟→认知功能恶化。

破局之道：两招逆转认知损伤

基于上述发现，研究团队尝试通过耗竭小胶质细胞或阻断 CCL11 来挽救 CAR-T 细胞治疗后的少突胶质细胞缺陷。

在小鼠中，短暂的微胶质细胞耗竭或 CCR3 化学趋化因子受体阻断可挽救 CAR T 细胞治疗后少突胶质细胞的缺陷，并在注意力和短期记忆功能的行为测试中恢复认知表现。综上所述，这些发现阐明了免疫治疗相关认知障碍的可靶向神经免疫机制。

精准“镇静”免疫细胞：使用 CSF1R 抑制剂短暂清除过度活化的小胶质细胞后，少突胶质细胞数量回升，小鼠记忆力测试恢复正常水平。

阻断炎症信号通路：通过抑制 CCR3 趋化受体（炎症因子 CCL11 的关键靶点），成功遏制小胶质细胞的破坏行为，认知功能得到保护。

该研究的核心发现：

• 用于中枢神经系统和非中枢神经系统癌症治疗的 CAR-T 细胞疗法可能会损害小鼠的认知能力；

• CAR-T 细胞疗法会引发白质小胶质细胞反应和神经炎症；

• 少突胶质细胞的相应失调会导致认知功能受损；

• 小胶质细胞耗竭或 CCR3 阻断可挽救细胞和认知功能障碍。

临床启示：抗癌与护脑如何兼得？

个性化治疗：该研究发现，CAR-T 细胞疗法对不同肿瘤模型的认知损伤程度差异显著，提示了我们可根据肿瘤类型来治疗方案；

联合用药：在 CAR-T 细胞治疗中联用 CCR3 抑制剂等神经保护药物，或成未来发展方向；

认知监测常态化：在患者接受 CAR-T 细胞治疗后，可定期进行神经心理评估，在早期干预认知衰退。

特别提醒：CAR-T 细胞疗法不是是挽救癌症患者生命的利器，还在多种系统性红斑狼疮等多种自身免疫疾病中展现了强大的治疗效果。这项发表于Cell的研究旨在优化 CAR-T 细胞疗法，而非否定其临床价值。就像化疗的脱发副作用并没有阻止其用于癌症治疗，这项研究为开发减轻神经毒性的 CAR-T 细胞疗法奠定了基础。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00391-5