Cell Metab | 靶向AMH信号通路可预防和治疗多囊卵巢综合征

撰文 | 格格

多囊卵巢综合征（PCOS）是女性最常见的内分泌疾病，全球患病率高达13%，严重影响女性健康和生活质量【1】。目前，PCOS的诊断主要依靠罗姆勒标准，需要满足性激素过高、不规则月经和多囊卵巢形态或抗缪勒氏管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）水平升高等特征。虽然AMH与PCOS密切相关，但其具体作用机制尚不清楚。之前的研究表明，胎儿期暴露于高水平的AMH和睾酮可能增加后代患PCOS的风险【2-3】，这提示AMH可能是导致PCOS的关键因素之一。PCOS的病因尚不清楚，但可能与遗传、环境和生活方式等多种因素相关。目前，PCOS的治疗主要针对症状管理，例如使用口服避孕药、胰岛素增敏剂和抗雄激素药物等。然而，这些治疗方法并不能从根本上治愈PCOS，并且存在一定的副作用。因此，迫切需要开发有效的预防和治疗策略。

近日，来自法国里尔大学国家健康与医学研究研究所的Paolo Giacobini研究团队在Cell Metabolism杂志发表题为Preventing and correcting polycystic ovary syndrome by targeting anti-Mullerian hormone signaling in minipuberty and adulthood in mice的研究论文，该研究旨在探索AMH在PCOS发病机制中的作用，并评估AMH阻断抗体作为潜在治疗方法的可行性。

研究人员首先评估了已建立的PCOS模型（PAMH）在幼鼠发育早期（幼年期）是否会表现出类似于PCOS患者女儿的高AMH水平。结果显示，PAMH 模型小鼠在幼年期AMH水平显著高于对照组。此外，幼年期高AMH组小鼠的雌性小鼠出现多囊卵巢、稀发排卵、排卵障碍、生育能力下降等症状，并且卵巢组织中黄体数量减少，性激素水平也发生改变，提示高AMH水平可能在PCOS发病机制中发挥作用。

为了验证高AMH水平是否会导致PCOS症状，研究人员构建了一个新的动物模型，通过在幼鼠发育早期（幼年期）给予外源性AMH，评估其是否会导致成年后出现PCOS症状。结果显示，幼年期高AMH暴露导致雌性小鼠出现多囊卵巢、稀发排卵、排卵障碍和生育能力下降等症状，而雄性小鼠则表现出代谢异常。这些结果与PCOS患者的临床表现相似，证实了幼年期高AMH暴露可能导致PCOS症状。

为了进一步评估AMH水平升高是否会导致代谢异常，研究人员在成年期对幼年期暴露于高 AMH或PBS的雌性小鼠进行了糖耐量测试。结果显示，高AMH组小鼠的葡萄糖耐量显著降低，胰岛素释放增加，胰岛素抵抗指数升高。此外，高AMH组小鼠的体重和脂肪质量增加，瘦体重减少，内脏脂肪增多，表明高AMH暴露会导致代谢紊乱。类似的结果也在雄性小鼠中观察到。

为了研究AMH水平升高对神经内分泌和生殖系统的影响，研究人员在成年期对幼年期暴露于高AMH或PBS的雌性小鼠进行了生殖周期分析、卵巢组织学检查和性激素水平测定。结果显示，高AMH组小鼠出现多囊卵巢、稀发排卵、排卵障碍、生育能力下降等症状，并且卵巢组织中黄体数量减少，性激素水平也发生改变。这些结果进一步证实了幼年期高 AMH暴露会导致PCOS症状。

最后，为了验证AMH阻断抗体在治疗PCOS中的潜力，研究人员在幼年期对PAMH模型小鼠进行了AMH阻断抗体（Ha13）治疗。结果显示，Ha13治疗可以预防PAMH模型小鼠出现多囊卵巢、稀发排卵、排卵障碍、生育能力下降、代谢紊乱等症状，并且可以纠正卵巢组织学异常和性激素水平改变。此外，Ha13治疗还可以防止PCOS特征在后代中的传递。这些结果表明，Ha13治疗具有预防和治疗PCOS的潜力。

图一 靶向AMH信号通路，预防和治疗多囊卵巢综合征

总之，该研究发现了幼年期AMH水平升高与PCOS发病风险之间的关联，并证实了靶向 AMHR2的抗体治疗可以预防或缓解PCOS类症状，为PCOS的预防和治疗提供了新的思路。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413125001160

制版人： 十一

参考文献

1. Stener-Victorin, E., Teede, H., Norman, R.J., Legro, R., Goodarzi, M.O., Dokras, A., Laven, J., Hoeger, K., and Piltonen, T.T. (2024). Polycystic ovary syndrome.Nat. Rev. Dis. Primers10, 27.

2. Crisosto, N., Codner, E., Maliqueo, M., Echiburu´ , B., Sa´ nchez, F., Cassorla, F., and Sir-Petermann, T. (2007). Anti-Mullerian hormone levels in peripubertal daughters of women with polycystic ovary syndrome.J. Clin. Endocrinol. Metab.92, 2739–2743.

3. Tadaion Far, F., Jahanian Sadatmahalleh, S., Ziaei, S., and Kazemnejad, A. (2019). Comparison of the umbilical cord Blood’s anti-Mullerian hormone level in the newborns of mothers with polycystic ovary syndrome (PCOS) and healthy mothers.J. Ovarian Res. 12, 111.

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