广东
近日，山东大学微生物改造技术全国重点实验室祁庆生教授团队在体内进化技术研究中取得重要进展，在
Trends in Biotechnology期刊发表了题为“An in vivo target mutagenesis system for multiple hosts”的研究成果。 博士研究生尹东为论文第一作者，祁庆生教授为论文通讯作者，山东大学微生物改造技术全国重点实验室为第一完成单位和通讯作者单位。
近年来，定向进化技术领域取得了飞速的进展。然而，传统体外定向进化技术往往局限于单分子层面的优化，这种技术特性使得在复杂生命系统中筛选具有预期性能的基因回路面临显著挑战。更关键的是，蛋白质空间构象会随宿主环境的动态变化而改变，导致在体外标准化条件下获得的进化成果，往往难以在实际复杂应用场景中稳定维持预期性能。基于上述技术瓶颈，直接在目标宿主生物体内开展定向进化，让筛选过程与真实应用环境深度耦合，已成为该技术领域的必然发展趋势。
非常规微生物因长期适应特殊生境而形成独特优势：它们不仅具备多样的代谢途径与极端环境耐受性，还能合成具有新型功能的分子，成为开发生物加工过程的理想天然宿主。然而，现有体内靶向诱变系统难以有效适用于这类微生物，导致其在工业与科研中的应用场景受到极大限制。
本研究提出一种新策略，通过整合广宿主质粒复制元件与DNA修饰酶，在体内实现精准靶向突变，团队基于广宿主质粒RSF1010的复制元件，开发了一种适用于多种宿主的体内靶向诱变系统（ITMU）。该系统通过将质粒复制元件与DNA修饰酶结合，能够在携带RSF1010复制子的目的质粒中定向诱导突变，其突变率较宿主基因组提升1.18×10⁵倍。实验证明，这一进化系统在大肠杆菌、恶臭假单胞菌、谷氨酸棒状杆菌和解脂耶氏酵母等多种宿主中均能有效发挥作用。本研究成功解决了非常规微生物中高效蛋白质进化工具匮乏的难题，为体内进化技术在非常规宿主中的应用提供了新思路。
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