Cancer Res丨慢性应激刺激促肿瘤巨噬细胞极化驱动肺癌进展

尽管现代医学发展迅猛，恶性疾病的发病率却持续攀升。肺癌仍是全球癌症相关死亡的首要原因。多种恶性肿瘤的发生发展与抑郁等心理障碍密切相关，约30%的癌症患者存在抑郁症状【1】。由经济压力、社会孤立、癌症诊断等因素长期作用产生的慢性心理压力，可能导致神经内分泌系统（包括下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统）的重塑【2】。慢性压力（chronic stress）通过不同分子通路促进多种肿瘤模型的增殖、干性维持、耐药性及远端转移。还可通过改变树突状细胞（DC）、T淋巴细胞、自然杀伤细胞（NK）、髓系来源抑制细胞（MDSC）和巨噬细胞等免疫细胞群，重塑肿瘤微环境（TME）【3-4】。除经典癌基因与抑癌因子外，大量研究揭示了长链非编码RNA（lncRNA，指超过200个核苷酸的RNA分子）在癌症进展中的作用【5】。在慢性压力驱动的肺癌进展中起关键作用的新型lncRNA、其分子机制及临床转化价值仍有待深入探索。

近日，滨州医学院附属医院杜静团队在Cancer Research杂志上发表了题为Chronic Stress Stimulates Protumor Macrophage Polarization to Propel Lung Cancer Progression的文章。本研究揭示了HIF1A-AS3/HIF-1α正反馈环路通过重编程肿瘤相关巨噬细胞的功能，介导慢性应激诱导的肺癌生长的分子机制。靶向该通路可有效抑制慢性应激诱导的肺癌进展。这一发现提示，该信号轴或可作为伴有心理应激的肺癌患者极具前景的诊断标志物和治疗靶点。

该团队首先通过慢性束缚应激诱导的肺癌小鼠模型，通过转录组测序分析发现，应激状态可激活细胞内信号级联反应，导致肿瘤微环境缺氧，并显著上调lncRNA HIF1A-AS3的表达水平。通过基因敲除和过表达实验证实，HIF1A-AS3在体内外均表现出显著的促癌活性。深入机制研究表明，HIF1A-AS3作为HIF-1α的反义lncRNA，通过直接结合YBX1蛋白增强HIF-1α的翻译活性；同时，在低氧条件下，HIF-1α又可特异性结合HIF1A-AS3启动子区域并正向调控其转录，从而形成正反馈调节环路。该环路可显著激活缺氧应答和糖酵解相关信号通路，促进肿瘤恶性进展。

进一步研究发现，慢性应激通过HIF1A-AS3/HIF-1α信号轴重塑肿瘤免疫微环境。巨噬细胞清除后可缓解慢性应激和HIF1A-AS3过表达诱导的促癌作用，且慢性应激和HIF1A-AS3过表达可促进肺癌组织中巨噬细胞M2型极化增加，推测慢性应激通过上调HIF1A-AS3/HIF-1α环路诱导巨噬细胞极化驱动肺癌进展。团队通过体外肺癌细胞-巨噬细胞共培养体系证实，HIF1A-AS3/HIF-1α环路通过促进IL-6、VEGF等因子的表达分泌促进巨噬细胞M2极化。同时，HIF1A-AS3/HIF-1环路促进肺癌细胞CD47的表达，抑制其被巨噬细胞吞噬。

最后，团队通过组织芯片检测了HIF1A-AS3在临床患者组织中的表达情况，发现HIF1A-AS3与患者的不良预后有关，可作为预测肺癌患者不良预后的有效指标。靶向干预HIF1A-AS3/HIF-1α环路，可有效抑制慢性应激诱导的肺癌进展。这些发现不仅阐明了心理应激因素促进肺癌进展的新机制，也为开发针对应激相关肺癌的精准诊疗策略提供了重要的理论依据和治疗靶点。

综上所述，束缚应激诱导的慢性压力可通过双重机制促进肺癌进展：一方面通过营造缺氧微环境显著激活HIF1A-AS3/HIF-1α信号级联（细胞内在机制），另一方面通过改变肿瘤微环境发挥作用（细胞外在机制）。

原文链接：https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/doi/10.1158/0008-5472.CAN-24-3481/756671/Chronic-Stress-Stimulates-Protumor-Macrophage?redirectedFrom=fulltext

制版人：十一

参考文献

1.Bortolato B, Hyphantis TN, Valpione S, Perini G, Maes M, Morris G, et al. Depression in cancer: The many biobehavioral pathways driving tumor progression.Cancer Treatment Reviews.2017;52:58-70.

2.Yan J, Chen Y, Luo M, Hu X, Li H, Liu Q, et al. Chronic stress in solid tumor development: from mechanisms to interventions.Journal of Biomedical Science. 2023;30(1).

3.Tian W, Liu Y, Cao C, Zeng Y, Pan Y, Liu X, et al. Chronic stress: impacts on tumor microenvironment and implications for Anti-Cancer treatments.Front Cell Dev Biol.2021;9:777018.

4.He X-Y, Gao Y, Ng D, Michalopoulou E, George S, Adrover JM, et al. Chronic stress increases metastasis via neutrophil-mediated changes to the microenvironment.Cancer Cell.2024;42(3):474-86.e12.

5.Bortolato B, Hyphantis TN, Valpione S, Perini G, Maes M, Morris G, et al. Depression in cancer: The many biobehavioral pathways driving tumor progression.Cancer Treatment Reviews.2017;52:58-70.

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