折寿近98%！Science子刊揭秘灾难性早衰新机制，衰老仅需18天！

人类对端粒的探索，已跨越百年长河。

在过去的岁月里，研究者们陆续发现了端粒酶、Shelterin复合物等修复、保护端粒的机制，但这些发现，仍未能完全解释某些早衰病的成因：一些患者的端粒长度正常，却仍表现出严重的器官衰竭？为何某些基因缺失，引发的病理反应远超我们的预期？

而最近来自德国的科学团队发表在《Science Advances》上的一项研究，正好提供了一个独特的工具：端粒保护基因Ten1缺失小鼠模型，虽然寿命极短，但恰好提供了一个观察急性端粒崩溃及其快速引发多器官早衰的宝贵窗口。

端粒、J病与CST/Ten1

端粒在衰老方面的重要性想必不需派派多讲，端粒出岔子，细胞基本就得面临两个不太妙的结局：衰老，或者凋亡。而为了应对端粒问题，细胞里也有相应的修复措施（端粒酶[2]）与保护措施（TTAGGG重复序列以及由六个蛋白组成的Shelterin复合物）。

以保护措施为例，先是TTAGGG 重复序列 ，它参与形成T-loop和G-tail（G四联体），来包裹、隐藏端粒末端。而后是Shelterin复合物，它能结合，稳定这段重复序列，进一步促进T-loop的形成，避免被DNA修复机制识别[3]（相当于是加标签）。

图注：t-loop部分以及六个蛋白，给端粒提供了保护作用[4]

但除了上述的修复、保护机制外，我们体内还有另外一个保护端粒的角色——CST复合物[5]。它是由三个在真核生物中均高度保守的蛋白（CTC1, STN1, Ten1）组成，可以协同进行如下工作，共维护端粒健康。

图注：CST结构

DNA复制的收尾[6]

DNA复制过程在端粒末端会遇到末端复制难题，比如滞后链（C链）的合成。CST可以帮助DNA聚合酶顺利完成C链的填充，确保端粒信息不丢失。

图注：关注红圈区域

单链DNA的临时保护

复制后会留下单链的G尾突出端（G-overhang），这是端粒结构的特征，但也可能被误识别为损伤。而CST能在Shelterin完全组装前给这个脆弱的区域提供临时保护。

图注：Shelterin复合体的完全组装可能滞后于复制后的G尾突出端暴露。此时，CST迅速结合单链区域，提供临时保护

调控端粒酶活性

CST复合物能够抑制、终止端粒酶的活性。防止端粒被无限延长，确保端粒长度维持在一个合适的范围内。

而在CST这个三人小组中，按分子量来算，Ten1是最小的成员。但过往的研究大多都集中在CTC1和STN1上，对Ten1在生物体内的功能知之甚少……那它是否只是一个辅助角色？还是 “小小的身体里蕴藏着大大的能量”，触发一种不同于传统模型的、更快速的病理反应？

点击卡片，关注时光派，抗衰资讯不迷路

加速衰老的悲剧

为了弄清Ten1的真实作用及其缺失的后果，研究人员敲除了小鼠体内的Ten1基因。结果……它们的身体发生了翻天覆地的变化（前方生理不适警告）。

发育停滞，生命骤短

Ten1基因的缺失给小鼠带来了灾难性的打击：Ten1缺失鼠体型严重偏小，体重远低于正常同伴，后续生长发育几乎停滞。而且它们的寿命极短，平均生存时间仅为18.3 ± 7.7天（正常小鼠可以活两年左右）。

图注：小鼠生长发育严重迟缓……

“未老先衰”的外貌

皮肤方面状况同样惨烈，基因缺失小鼠的爪子和皮肤中，色素明显沉积过度，尤其是行走肉垫区域。而且它们皮肤结构变得更薄，出现脱发表型。

图注：右图：H&E染色用于观察整体的组织结构和病理变化；Fontana-Masson银染色用于鉴定组织中是否存在黑色素

造血系统崩溃

还有无法幸免的骨髓造血功能，仅在第5天，基因缺失鼠的造血细胞数量就开始减少。而第23天时更是发展严重：其造血细胞（包括红系、淋巴系和髓系祖细胞）几乎不见踪影，取而代之的是一大堆脂肪组织。

图注：最终发展为再生障碍性贫血（BMF）

免疫力低下

再来看看T细胞发育成熟的地方—胸腺，在23天时，基因缺失鼠出现明显的胸腺萎缩（thymic atrophy），外层皮质的细胞密度降低（显得苍白），而内层（髓质）又呈现出不正常的深色(深嗜碱性)，免疫系统开始出现缺陷。

脑部缺陷

随着时间推移，基因缺失鼠的小脑尺寸出现明显减小趋势。染色结果表明，基因缺失鼠小脑中的神经元细胞（小脑中颗粒细胞和浦肯野细胞，箭头所示）排列混乱。小鼠开始出现运动不协调、震颤等神经系统症状。

图注：左图为小脑切片，右侧为神经元染色图

消化吸收问题

最后则是消化吸收的问题。先看 “入口”——舌头，Ten基因缺失鼠的舌头变得又老又糙（角化过度），上面的小凸起也开始减少，并且小肠的绒毛缩短，出现黏膜萎缩的迹象。

图注：左边为舌头，右边为小肠

以上这些宏观病变，说白了都是只能算最终结果，科学家们更想搞明白的是：Ten1的缺失，主要是通过什么机制（或是路径），从而影响小鼠的“未老先衰”呢？

这里来个前情提要，CST 复合物主要功能与维持端粒长度有关，而Ten1又是CST的关键组件，那缺了Ten1……结果不言而喻：在 Ten1基因缺失鼠的多个组织（大脑、小脑、肝脏和肺）中，端粒长度出现明显缩短。

图注：wt为对照组，hom为Ten1突变体，右下角四张图纵坐标为平均核端粒强度

而当端粒达到临界长度时，p53/p21 信号通路（DNA损伤反应通路）就会被触发，增殖细胞减少（Ki67标志物降低），凋亡细胞增加（TUNEL信号增加），以及多个组织中的衰老相关的转录本表达上调。

综合以上结果，Ten1绝非CST复合物中的“小透明”。它的缺失足以引发系统的灾难性后果，能在极短时间内就让小鼠出现多种与早衰和人类端粒病如先天性角化不良 (dyskeratosis congenita, DC) 相似的表型。

好了，我们已经看到了Ten1缺失小鼠展现出的“光速”走向病危甚至死亡的剧情。不过讲真，一个对DNA维护起核心作用的基因（比如上面提到的Ten1），敲除它后果严重到致命，这在生物学上简直是一个……膝盖想都知道的结果。

那么，这个只能活十几天的小鼠模型，它真正的科研价值在哪里？

正确看待Ten1

关键在于它的恰到好处：

突破胚胎致死限制

一般来说，许多涉及核心生命过程的基因敲除，会导致胚胎期死亡，科学家们无法研究它出生后的情况[7]。但Ten1敲除小鼠就有所不同，它能活着来到世界，为科学家们研究这些早期、关键的分子事件影响个体发育和衰老提供了一个宝贵的“窗口期”。

图注：以在DNA双链断裂修复中发挥作用的NBS基因为例，敲除会导致胚胎致死（-/-表明基因被敲除）

克服代际研究的漫长

再来说说研究周期，以经典的端粒酶敲除（Terc KO）小鼠模型为例，需要繁殖4-6代才能因端粒逐渐缩短而表现出明显的衰老表型[7]，非常耗时耗力。而Ten1敲除鼠则完全不跟你墨迹：在第一代，几周之内就能展示出端粒功能障碍导致的严重后果。

图注：G₁、G₂等代表小鼠的不同世代，G₁是第一代，G₂是第二代，依此类推，G₆是第六代

提供动态观察窗口

Ten1缺失模型提供了一个从出生到“早逝”（约3周）的完整观察期—研究者可以精确追踪从端粒缩短、关键信号通路的激活、细胞命运的转变（增殖、衰老、凋亡）、干细胞的耗竭再到最后多器官衰竭的动态演进过程。

所以，通过这个速衰模型，我们能在小鼠出生后的短短几周内，动态观察到急性端粒功能障碍是如何一步步触发“多米诺骨牌”，迅速驱动系统性衰老和多器官衰竭的全过程，加深我们对相关早衰J病发病机制的理解。

而且这还不是全部。这个生物学模型，还能成为筛选和评估抗衰老“潜在干预策略”的高效平台。想测试哪个干预策略能延缓衰老、改善端粒功能？用它，说不定几周就能看到结果。这或许将为我们的抗衰老研究注入新的活力。

—— TIMEPIE ——

号外！时光派第六届衰老干预论坛火热筹备中！集结哈佛、剑桥、北大、巴克研究所等40+学者与行业领袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干预特别课程：洞悉长寿行业，搭建合作平台丨生物极客闭门会议：聚焦抗衰实践可复制性丨抗衰科技博览会：五大方案，产学深度交融。千人”长寿盛会“，期待有你同行。