Mol Cell | 三维调控枢纽：胶质母细胞瘤的致命操控网络

撰文 | 易

胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的脑癌类型之一，患者五年生存率不足10%。尽管大家已发现许多驱动GBM的基因突变，但靶向治疗的效果仍然有限。近年来，越来越多的证据表明，基因组的三维（3D）空间结构在癌症发生中扮演关键角色——增强子和启动子在细胞核内形成复杂的互作网络，调控基因表达。然而，这些3D调控网络如何在GBM中发挥作用，仍不清楚。

近日，美国纽约威尔康奈尔医学院Effie Apostolou和Howard A. Fine在Molecular Cell期刊上发表题为Three-dimensional regulatory hubs support oncogenic programs in glioblastoma的研究论文，通过绘制患者来源的肿瘤干细胞的三维增强子-启动子互作网络图谱，发现了超连接三维调控枢纽，其在三维空间中与大量基因形成复杂的互作网络，致使连接的基因不仅表达水平显著升高，而且在单细胞层面呈现出高度协调的表达模式。

作者团队采用多组学整合分析策略，首先利用H3K27ac HiChIP技术绘制了患者来源的胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）的增强子-启动子的三维互作图谱，随后结合单细胞转录组测序和功能实验，揭示了超连接三维（3D）调控枢纽在维持肿瘤恶性表型中的核心作用。这些枢纽类似于基因组中的“交通枢纽”，与大量基因互作，并协调它们的表达。

研究发现，这些3D调控枢纽富含已知的致癌基因（如EGFR、MYC、PIK3CA），同时也包含许多此前未被认为与GBM相关的基因。通过分析TCGA数据库发现，枢纽基因的高表达不仅能区分GBM和低级别胶质瘤（LGG），还与患者的不良预后显著相关。更令人惊讶的是，部分被归类为LGG的患者，由于枢纽基因的异常激活，实际表现出类似GBM的恶性特征，提示传统分类可能存在遗漏。

为了验证3D调控枢纽的功能，作者使用CRISPR干扰（CRISPRi）技术，精准沉默了一个高度保守的增强子枢纽（位于GOLIM4基因附近）。结果显示，这一操作不仅降低了该枢纽所连接的多个基因的表达，还显著削弱了肿瘤干细胞的克隆形成能力。单细胞测序进一步表明，枢纽的沉默导致肿瘤细胞的整体转录状态发生偏移，促癌通路（如MYC信号、mTORC1信号）被显著抑制。这些发现证明，3D调控枢纽不仅是基因表达的调控中心，更是维持GBM恶性表型的“阿喀琉斯之踵”。

进一步的分析显示，这些三维调控枢纽在不同类型的癌症中既表现出一定的保守性，又具有肿瘤特异性。作者在16种癌症中鉴定出两类重要的枢纽：一类是存在于多种癌症中的“泛癌枢纽”，它们通常调控MYC信号通路等核心致癌程序；另一类是特定癌症特有的枢纽，如黑色素瘤中与紫外线响应和上皮-间质转化（EMT）相关的枢纽。值得注意的是，只有约23%的枢纽形成与遗传变异直接相关，提示表观遗传学机制在调控枢纽形成中可能起主导作用。作者还发现，某些转录因子（如RUNX2、FOXA1）的高表达与枢纽活性及患者不良预后密切相关，提示它们可能是潜在的干预靶点。

综上所述，这项研究不仅揭示了3D基因组结构在GBM发生发展中的关键作用，还为开发新型抗癌策略提供了新思路。传统上，癌症治疗主要针对单个致癌基因或信号通路，而本研究提出的“靶向3D调控枢纽”策略，则为干预肿瘤细胞的整体调控网络提供了新思路。这些发现为开发更有效的GBM治疗方法开辟了新的研究方向，同时也为理解其他类型癌症的发生机制提供了重要参考。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.03.007

制版人： 十一

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