专家点评Cancer Cell | 徐淼/李贵登/曹素梅团队通过TCR测序解码鼻咽癌免疫监视密码，突破早期诊断瓶颈

鼻咽癌起源于EBV感染的鼻咽上皮细胞克隆增殖，EBV感染是其发病的早期事件。鼻咽癌具有显著地域聚集特点，在我国华南地区发病率居全球首位，素有“广东癌”之称。由于早期症状隐匿，80%以上的鼻咽癌患者在确诊时已进展至中晚期（III/IV期）；而相比早期患者，中晚期鼻咽癌治愈率大幅降低。

2025年5月8日，中山大学肿瘤防治中心徐淼研究员联合中国医学科学院苏州系统医学研究所李贵登研究员、中山大学肿瘤防治中心曹素梅研究员团队，在Cancer Cell期刊在线发表题为Immunosequencing identifies signatures of T cell responses for early detection of nasopharyngeal carcinoma的研究论文。该研究首次通过大规模T细胞受体（TCR）免疫组库测序，锁定鼻咽癌特异性T细胞克隆，构建可提前6-12个月预警鼻咽癌发生的T-score模型，并揭示EB病毒（EBV）与肿瘤抗原双重识别的免疫监视机制，为鼻咽癌早诊与细胞治疗提供全新策略。

破解“广东癌”早诊难题：从晚期诊断到早期预警

该研究独辟蹊径，聚焦抗肿瘤和抗感染免疫应答的核心分子——T细胞受体（TCR）。研究团队提出科学假设：当EBV感染的鼻咽上皮细胞发生恶性转化、克隆扩增时，肿瘤相关抗原可激活特异性T细胞克隆扩增，其TCR序列如同“分子指纹”留存于外周血。基于此，团队开发出基于TCR组库分析的液体活检技术，实现无创、超早期鼻咽癌发病风险预警。

TCR测序构建分子雷达：提前6-12个月锁定癌变信号

该研究整合华南地区超1000例鼻咽癌患者、EBV抗体阳性/阴性健康人群的外周血TCRβ链深度测序数据，通过结合机器学习模型筛选出的208条鼻咽癌特异性TCRβ序列，构建T-score量化评分系统。在鼻咽癌筛查前瞻性华南人群万人级队列中，T-score在临床确诊前6-12个月即呈现显著升高，对早期鼻咽癌的预警效能AUC达0.82（95% CI:0.72-0.91）。尤为关键的是，T-score评分＞4的个体中，70.5%在6个月内被确诊为早期鼻咽癌，而该信号在EBV抗体阳性（表示EBV激活）健康人群中未见富集，凸显其作为肿瘤特异性预警标志物的临床应用潜力。

解码鼻咽癌特异T细胞免疫监视的分子逻辑：病毒、肿瘤双重抗原驱动的T细胞应答

该研究进一步揭示了鼻咽癌特异性TCR产生的深层机制：超过50%的TCR克隆富集与HLA分子（如华南人群高频亚型HLA-A*02:07、HLA-B*46:01等）呈强关联性，表明个体遗传背景通过抗原呈递途径塑造了T细胞应答。功能研究发现，两条TCR特异性识别EBV蛋白BMLF1/LF1/BFRF3的全新抗原表位，其中一条更具备交叉识别能力，介导对EBV阳性肿瘤细胞的杀伤；另一条TCR则靶向非病毒来源的鼻咽癌相关肿瘤抗原，首次证实鼻咽癌中存在病毒与肿瘤抗原的双重免疫监视网络。单细胞追踪进一步显示，这些T细胞在肿瘤微环境中高度活化并呈克隆性扩增，其浸润水平与患者总生存期显著正相关，揭示其在鼻咽癌免疫防御中的功能。

从科学到临床：早诊窗口前移+精准免疫治疗

该研究开创了基于免疫监视机制的鼻咽癌液体活检新路径。T-score模型通过捕捉肿瘤发生早期阶段的T细胞克隆，将鼻咽癌诊断窗口期大幅前移。此外，鉴定出的高活性TCR为细胞治疗及基于EBV抗原的鼻咽癌疫苗开发提供了关键靶点。研究者展望，随着TCR测序技术的发展，外周血T细胞或将成为“分子预警网络”，推动肿瘤防治向超早期干预和精准免疫治疗迈进。

中山大学肿瘤防治中心徐淼研究员、苏州系统医学研究所李贵登研究员、中山大学肿瘤防治中心曹素梅研究员为该论文的共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心张珊珊博士（现任职南方医科大学南方医院）、周延博士、哥伦比亚大学刘中华教授及苏州系统医学研究所王玉倩博士为该论文的共同第一作者。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00168-0

专家点评

马骏 教授（中国科学院院士）

鼻咽癌的预防面临两大挑战：一是作为病毒相关肿瘤，如何区分健康人中常见的EBV非特异再激活和其具有致癌效应的特异性激活，进一步实现一级预防；二是如何在肿瘤早期/超早期阶段对鼻咽癌进行诊断，从而实现二级预防。尽管EBV血清学抗体检测（如VCA/EBNA1-IgA抗体）和高危区人群筛查已在我国推行多年，但其阳性预测值仅约5%-10%；而基于血浆EBV DNA的液体活检方法的灵敏度在早期患者中有待进一步验证。因此，开发能够可靠捕捉肿瘤临床可见前癌变的早筛工具，是破解这一困局的关键。

徐淼、李贵登与曹素梅团队发表于Cancer Cell的研究，针对这一临床痛点，利用TCR克隆扩增反映宿主免疫系统对肿瘤的主动识别，突破了传统标志物（抗体、EBV DNA）仅能反映肿瘤释放的“静态信号”的局限。研究团队通过TCR测序技术，锁定208条鼻咽癌特异性TCR序列构成“免疫指纹”，构建T-score模型来评估鼻咽癌特异免疫应答强度。基于前瞻性队列数据，研究表明T-score在临床确诊前6-12个月即显著升高，对早期鼻咽癌的预测AUC达0.82。尤为关键的是，当T-score＞4时，70.5%的个体（17人中的12人）在6个月内被临床确诊为早期鼻咽癌，而同期EBV抗体水平未见进一步升高。这表明，T细胞克隆扩增信号强度与早期肿瘤发生同步演进，是宿主免疫系统对癌变进程的“特异性警报”，为无症状阶段的早期干预提供了分子依据。

未来若能将T-score模型整合至现有筛查体系，在抗体阳性高危人群中通过动态TCR监测鼻咽癌相关免疫应答强度，一方面，能够精准识别需干预的高危个体，有望提升华南地区鼻咽癌的早期诊断率；另一方面，更能为鼻咽癌治疗创造新的早期治疗窗口，助力实现从“治疗中晚期”到“早期免疫治愈”的临床策略转型。

专家点评

蓝柯 教授（高致病性病毒与生物安全全国重点实验室主任）

疱疹病毒家族中的Epstein-Barr病毒（EBV）和卡波氏肉瘤相关疱疹病毒（Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus，KSHV）是两类与人类肿瘤密切相关的重要病毒。它们可在宿主体内建立长期潜伏感染，并通过病毒编码的癌基因产物调控肿瘤细胞增殖、重塑表观遗传、促进免疫逃逸并形成抑制性肿瘤微环境。这类病毒的活性控制高度依赖于T细胞免疫，一旦失衡，裂解复制即可能重新激活。传统观点认为鼻咽癌中EBV主要呈潜伏感染状态，细胞治疗临床试验多聚焦于LMP1、LMP2、EBNA1等潜伏抗原。然而，临床上基于潜伏抗原的治疗效果尚不明确，部分原因在于潜伏抗原本身相对裂解期抗原免疫原性较弱。

徐淼、李贵登、曹素梅团队在国际顶尖期刊Cancer Cell发表的最新研究，突破了该传统认识。该团队基于大规模TCR免疫组库分析，系统解析了鼻咽癌患者体内T细胞应答图谱，发现肿瘤相关TCR不仅受到个体HLA背景的限制，也由EBV和肿瘤相关抗原共同驱动。尤为重要的是，该研究鉴定出多个来自EBV裂解期抗原的新型T细胞表位，如BMLF1、LF1和BFRF3，并证实靶向这些抗原的T细胞高频出现在肿瘤和外周循环中，能够杀伤鼻咽癌细胞，提示这类抗原在鼻咽癌中具有强免疫原性。

研究显示，EBV及KSHV在相关肿瘤（鼻咽癌、卡波氏肉瘤）中通常呈abortive lytic（不完全裂解）感染状态，或者在少部分被感染的细胞中呈完全自发裂解（auto reactivation）状态，导致病毒抗原表达呈现潜伏与裂解并存的复杂格局。本研究首次在大样本患者中系统验证了裂解相关抗原在抗肿瘤应答中的重要地位，为开发裂解期抗原靶点提供了直接证据。

此外，mRNA疫苗作为病毒相关肿瘤治疗的新兴方向，面临“抗原优选”的重大挑战。EBV作为大型DNA病毒，编码超过80种蛋白，目前尚不清楚哪些抗原最能激发有效的抗肿瘤免疫反应。该研究筛选出的裂解期优势抗原，为鼻咽癌mRNA疫苗的设计提供了关键线索，也为相关免疫治疗产品研发奠定了基础。

综上，该研究深入揭示了鼻咽癌中EBV特异性T细胞应答的免疫特征，明确裂解期抗原在肿瘤免疫中的潜在价值。未来，聚焦裂解期优势抗原，并结合个体化TCR谱系信息，有望推动TCR-T细胞疗法和mRNA疫苗的开发，为鼻咽癌带来全新治疗策略。

专家点评

刘明耀 教授（华东师范大学生命医学研究所所长）

实体瘤的TCR-T细胞治疗长期面临四大核心挑战：肿瘤特异性TCR鉴定困难、TCR靶点受限于HLA多态性、免疫抑制微环境削弱T细胞功能、肿瘤异质性引发抗原逃逸。在《Cancer Cell》最新发表的研究中，徐淼、李贵登与曹素梅团队针对EB病毒相关鼻咽癌，提出了系统性免疫组库分析与功能验证结合的新策略，筛选出208条与发病高度相关的TCR序列，部分TCR可靶向病毒抗原或非病毒肿瘤抗原，为构建多靶点TCR-T疗法开辟新路径。

1. 多靶点、协同应答的“免疫军团”策略

实体肿瘤的高度异质性往往导致单一TCR-T难以覆盖全部肿瘤克隆，且肿瘤的动态进化过程进一步加剧抗原逃逸。该研究通过大规模TCR库筛选与体外功能验证，鉴定出两条能特异识别EBV编码抗原BMLF1、LF1、BFRF3新表位的TCR，具有强效肿瘤杀伤能力，其中一条TCR可识别多个病毒表位；同时，研究还发现一条TCR靶向非病毒来源的肿瘤抗原，提示鼻咽癌中存在可供开发的“病毒-肿瘤双靶点图谱”。这种多克隆、多靶标协同应答的免疫结构，有望突破抗原逃逸瓶颈，为“多点打击”的组合TCR-T设计提供分子基础。

2. 致癌病毒抗原的“精确制导”优势

致癌病毒抗原具有天然的肿瘤特异性，几乎不在正常组织表达，能有效避免“on-target off-tumor”毒性问题。该研究识别的EBV编码抗原BMLF1、LF1、BFRF3的多个T细胞表位，为鼻咽癌TCR-T治疗提供了具有临床转化价值的“精确制导”靶点。该研究锁定的TCR组合覆盖包括HLA-A*02:07、B*46:01等多种华南高频HLA亚型。未来，如能进一步拓展TCR-pMHC靶点库、覆盖更多人群HLA亚型，有望构建“通用型EBV-TCR-T”鼻咽癌细胞治疗平台。

3. 免疫干预时间窗口提前

肿瘤免疫编辑经历“清除-平衡-逃逸”三阶段，而传统细胞治疗往往在肿瘤中晚期“逃逸期”开展。该研究通过前瞻性队列证实，T-score模型可在早期鼻咽癌临床确诊前6-12个月捕捉到TCR克隆扩增信号。这为细胞治疗提供了“黄金”干预窗口——在肿瘤尚未形成强烈的免疫抑制屏障时，使用细胞治疗或与免疫检查点抑制剂联合治疗，可能实现更持久的“免疫控制”。

综上，该研究不仅为鼻咽癌细胞治疗提供了TCR-T设计资源库和理论支撑，也为病毒相关实体瘤（如HPV相关宫颈癌、HBV相关肝癌）提供了可借鉴的“病毒驱动型靶点”开发策略，或将有助于推动实体瘤细胞治疗进展。

制版人： 十一

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