陈列平最新Nature：我用PD-L1为癌症免疫治疗按下“加速键”

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陈列平教授是全球肿瘤免疫治疗领域的“先驱”。

1999年，他的团队率先发现了B7-H1（后被称为PD-L1）分子，并证明了其在肿瘤免疫逃逸过程中扮演重要角色；2002年，他的团队又发现通过抑制PD-1与PD-L1的结合，可增强免疫系统的抗肿瘤能力。

这些突破性的贡献直接推动了抗PD-1/PD-L1免疫疗法的开发，彻底改变了癌症的治疗格局。

5月5日，陈列平教授在

Nature Medicine

破解肿瘤免疫悖论

20世纪90年代末至21世纪初，癌症免疫治疗面临着一个悖论。尽管临床前数据令人鼓舞，但癌症疫苗和细胞因子疗法等几种主要方法在临床试验中效果不佳，尤其是在占所有人类癌症90%的实体瘤中。

尽管如此，这些疗法确实增强了免疫反应，特别是在患者血液中检测到的T细胞介导的免疫。然而，免疫反应与抑制肿瘤生长之间缺乏明确关联。这种脱节成为癌症免疫治疗的主要难题。

当时，该领域的观点分为两派。一些人认为免疫策略存在固有缺陷，进一步刺激免疫是是徒劳的；另一些人则认为需要更强的刺激。

基于这些观点，我提出了另一种假设：或许免疫反应本身已足够强大，但在肿瘤部位被抑制了。换言之，尽管免疫系统的“士兵”训练有素且装备精良，但肿瘤部位（现称为肿瘤微环境，TME）的屏障可能阻止它们攻击癌细胞。这使我推测，肿瘤可能通过表达特定的蛋白质来抑制免疫力，无论是自然存在的还是由治疗诱导的。

这一观点遭到了怀疑，批评人士指出，晚期癌症包含无数分子变化，单一免疫逃逸机制的可能性微乎其微——这一担忧至今仍被提及。

作为一个深受达尔文主义影响的学者，我对肿瘤的看法有所不同。肿瘤生长早期的免疫压力可能筛选出能逃避免疫检测的克隆。正如突变赋予生长优势一样，免疫抑制蛋白（如PD-L1）的过度表达也可能在免疫压力下占主导地位。一旦确立，这些特征可能无需进一步适应即可持续存在。

从基因克隆到临床转化

为了验证上述假设，我于1997年开始在梅奥诊所的实验室开始寻找人类肿瘤中异常的基因和蛋白表达。当时，人类基因组学尚处于萌芽阶段，发现新基因是一项重要任务。受J. Craig Venter的“表达序列标签（EST）”技术的启发，我们实验室使用PCR从不同EST中寻找并组装基因序列。这些研究中出现的许多序列在功能上是模棱两可的，因此我选择聚焦于免疫球蛋白基因超家族内的分子（因其与免疫相关）。

我将这些基因/蛋白命名为B7-H（B7同源物），以反映它们与B7-1（即CD80）基因的序列同源性。B7-H1（现称为程序性死亡配体1，PD-L1或CD274）是该系列中首个被发现的成员。我们随后证明了其抑制T细胞免疫的功能，该成果于1999年发表于Nature Medicine。一年后，其他研究者发现了人类B7-H1的小鼠同源物，并将其更名为PD-L1，因为其与T细胞上的PD-1蛋白结合。

随着B7-H1的克隆成功，我的团队（包括才华横溢的博士后Haidong Dong和热情的外科医生科学家Scott Strome）开始探索其在人类癌症中的功能。通过生成一系列针对人类PD-L1的单克隆抗体，我们发现许多癌症组织过度表达PD-L1蛋白，但正常组织中极少存在。后来，这种免疫组化检测成为恶性肿瘤的临床预测生物标志物。

后续研究证实，干扰素γ（IFNγ）是PD-L1诱导的主要细胞因子，由此提出了“适应性耐药假说”。该假说认为，肿瘤浸润T细胞通过识别肿瘤抗原分泌IFNγ，进而上调肿瘤细胞的PD-L1。过表达的PD-L1通过T细胞上的PD-1受体抑制其活性。这些发现表明，PD-L1上调是启动TME中适应性耐药的关键事件。因此，我们的研究首先将PD-L1/PD-1路径与癌症联系起来，并揭示了一种新的肿瘤逃避免疫机制。

为了打破这种负反馈循环，我们开发了靶向PD-L1和PD-1的单克隆抗体。这些抗体在小鼠模型和细胞培养系统中增强了肿瘤免疫，证明了转化潜力，相关成果于2002年发表于Nature Medicine。

免疫治疗新纪元

尽管这一发现前景广阔，但质疑声延缓了转化进程。2000年的一项早期行业合作在两年内终止。出于对研究的信心，我继续寻求产业合作，最终在2004年与加州生物技术公司Medarex达成合作，并取得临床突破。

如今，全球已开发出十余种PD-1和PD-L1抑制剂，获批用于70多种癌症适应症，尤其在黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、肾癌和头颈癌等常见实体瘤中。数百万患者的生命得以挽救或延长。

PD-L1的发现及其与癌症的关联彻底改变了现代癌症治疗，同时凸显了肿瘤微环境作为免疫治疗靶点发现的宝库。作为一名研究者，看到好奇心驱动的科学重塑医学，是一种深切的满足。

参考资料：

Lieping Chen. PD-L1 and the dawn of modern cancer immunotherapy. Nature Medicine（2025）

https://www.nature.com/articles/s41591-025-03698-4

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