首次发现！北京大学姜长涛/乔杰等合作最新Science

众所周知，肠道微生物群与多种人类代谢疾病有关，包括代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH）。真菌越来越被认为是这个群落的重要成员；然而，真菌共生体在代谢性疾病中的作用尚不清楚。

2025年5月1日，北京大学基础医学院姜长涛教授、北京大学第三医院乔杰院士、庞艳莉研究员、温州医科大学附属第一医院郑明华教授以及北京大学基础医学院汪锴研究员团队合作在Science在线发表题为“A symbiotic filamentous gut fungus ameliorates MASH via a secondary metabolite–CerS6–ceramide axis”的研究论文，该研究系统地分离和鉴定了肠道真菌，确定了嗅镰刀菌（Fusarium foetens）是小鼠肠道共生丝状真菌。

在小鼠模型中，嗅镰刀菌通过肠神经酰胺合成酶6 (CerS6) -神经酰胺轴逆转MASH进展。此外，该研究发现FF-C1，一种来自嗅镰刀菌的次级代谢物，作为一种CerS6抑制剂，对MASH的进展具有内源性保护作用。

全世界大约25%的成年人患有代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MAFLD），这已经成为最常见的慢性肝病和一个主要的全球公共卫生问题。MAFLD包括从单纯性肝脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的严重形式，在某些情况下可发展为肝硬化和/或肝细胞癌。

目前，只有一种被批准用于MASH的药物，这是一种甲状腺激素受体β -选择性激动剂，最近被美国食品和药物管理局批准；因此，进一步有效的治疗MASH仍然是一个重要的未满足的临床需求。肝脏与肠道，特别是肠道菌群（主要指共生菌群）之间的串扰与MASH的病理进展有关。然而，微生物群中促进MAFL-MASH进展的生物及其潜在的分子机制都没有得到很好的理解。

真菌是真核生物的一大群体，估计总共有220万到380万种，在地球上的多样性仅次于昆虫。最近，肠道真菌（代表真菌菌群的一部分）因其对几种人类疾病的潜在影响而受到关注，包括炎症性肠病、胰腺癌和酒精性肝病。然而，目前对肠道真菌的研究主要集中在酵母的潜在致病作用，如白色念珠菌。因此，在肠道相关的丝状真菌中——一种由其特征细胞类型菌丝的显著极化生长所定义的多种生物——仍然不知道哪些物种可以适应和定殖肠道环境并在宿主功能中发挥调节作用。此外，目前还没有明确的条件培养复杂的肠道真菌；因此，传统的基于培养的方法无法识别适应肠道生长的真菌种类。

鉴定肠道真菌介导的宿主代谢性疾病调节（图源自Science）

为了克服这一限制，研究人员开发了一种基于真菌分离芯片（FiChip）的优化肠道真菌原位培养系统（FOCUS-G），这是一个新的平台，可以培养以前不可培养的肠道真菌物种。研究人员利用FOCUS-G系统地从中国5个不同地理区域的志愿者粪便样本中分离真菌，从而获得161种不同的真菌，并通过内部转录间隔（ITS）测序进行验证。

通过一系列肠道环境适应和动物定植实验，该研究发现丝状真菌嗅镰刀菌可以耐受完全厌氧环境，在小鼠中表现出稳定的定植。研究人员分离的嗅镰刀菌不表达常见的真菌毒素，在小鼠中具有良好的安全性。此外，该研究发现在小鼠模型中，嗅镰刀菌的定殖通过抑制肠道神经酰胺合成酶6 （CerS6）介导逆转MAFL-MASH进展，从而降低神经酰胺水平。此外，通过构建嗅镰刀菌的laeA缺失菌株（laeA是次级代谢物合成的关键调控基因），该研究发现该真菌通过次级代谢物FF-C1抑制CerS6降低肠道神经酰胺水平来改善MASH。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp5540