2025 AACR丨乳腺肿瘤创新药物研发新动向与临床突破

前言

作为全球癌症研究领域的顶尖盛会，2025年美国癌症研究协会（AACR）年会近日在美国芝加哥盛大召开。本次会议汇聚了世界各地的顶尖肿瘤学专家和研究者，展示了众多突破性研究成果，进一步推动了癌症研究的发展和创新。在此，医脉通特别精选了乳腺癌领域的一系列创新研究成果，旨在为个体化医疗提供新的视角，助力乳腺癌诊疗的发展。

CT027/6-新型口服生物可利用的选择性雌激素受体降解剂（SERD）Imlunestrant在ER阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌（mBC）中国患者中的应用：I 期研究结果

研究背景

Imlunestrant是一种研发中的、用于治疗乳腺癌的新型口服生物可利用型SERD。在临床前研究中，Imlunestrant对野生型和突变型雌激素受体均显示出较强活性，能有效抑制肿瘤生长。Imlunestrant为口服给药，使用方便，且安全性良好。

研究方法

入组的ER+/HER2-局部晚期或mBC患者按1:1的比例随机分配接受口服Imlunestrant 400毫克或200毫克治疗，每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要研究终点为评估Imlunestrant的药代动力学（PK）、安全性和有效性（NCT05509790）。

研究结果

研究共纳入17例患者，Imlunestrant 400毫克组9人，200毫克组8人。所有入组患者均为女性，中位年龄为57.0岁（43-79岁）。所有患者均患有转移性乳腺癌，且曾接受过针对晚期疾病的系统抗癌治疗，其中12例患者接受过三种或以上方案的治疗。截至数据截止日（2024年2月18日），每个剂量组中仍有2例患者在接受治疗。单次口服Imlunestrant后约4小时达到血浆峰浓度。平均半衰期（t1/2）约为20至22小时。蓄积比约为2.3倍。

Imlunestrant耐受性良好，大多数治疗过程中出现的不良事件（TEAE）为1级或2级。Imlunestrant 400毫克组最常见的TEAE（报告患者≥2例）为白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、腹泻、流感样疾病、COVID-19感染和高甘油三酯血症。Imlunestrant 200毫克组最常见的TEAE为贫血、谷草转氨酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、高胆固醇血症、谷丙转氨酶升高、血乳酸脱氢酶升高、高胆红素血症、血小板减少和上呼吸道感染。未发现有临床意义的实验室检查值变化。一名服用Imlunestrant 400毫克的患者出现了4级严重不良事件（中性粒细胞计数降低），但与研究治疗无关。未出现患者因不良事件而停药或死亡。

截至数据截止日，中位治疗时间为8.3周（范围：2.7-44.6）。Imlunestrant 400毫克组和200毫克组的客观缓解率（ORR）分别为11.1%（1/9）和12.5%（1/8）；疾病控制率（DCR）分别为33.3%（3/9）和50.0%（4/8）。Imlunestrant 400毫克和200毫克组6个月的无进展生存（PFS）率分别为37.5%和42.9%。

研究结论

中国患者口服Imlunestrant的药代动力学参数与在全球人群中观察到的结果相当。Imlunestrant单药治疗的耐受性良好，未发现新的安全信号，并在中国患者中显示出初步的抗肿瘤活性。

CT028/7-RAF/MEK抑制剂avutometinib、阿贝西利和氟维司群联合用于周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）经治的激素受体阳性（HR+）转移性乳腺癌（MBC）患者的单臂 I 期试验

研究背景

CDK4/6i可改善HR+ MBC患者的生存率，但由于包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路激活等耐药机制，其疗效受到限制。avutometinib（VS-6766）是一种RAF/MEK抑制剂，可逆转CDK4/6i的耐药性，且在临床前研究中可增强阿贝西利的抗增殖作用。avutometinib联合阿贝西利和氟维司群的安全性和耐受性尚未明确。

研究方法

研究纳入HR+/HER2- MBC患者，既往接受CDK4/6i治疗后出现疾病进展，且患有可测量/可评估的疾病。允许患者既往接受过氟维司群治疗，但并非必需条件。主要研究终点是该治疗方案的最大耐受剂量（MTD），采用贝叶斯最优区间设计确定，目标毒性发生率为0.25。计划的剂量水平为：avutometinib（2.4、3.2、4.0毫克，口服，每周两次，服用3周，停药1周），阿贝西利（50、100、150毫克，口服，每日两次，持续给药），以及氟维司群（500毫克，肌肉注射，每28天一次）。剂量递增时优先调整avutometinib的剂量，以应对MAPK驱动的耐药性。次要终点包括安全性、药代动力学（PK）、根据RECIST 1.1评估的ORR、临床获益率（CBR）和PFS。

研究结果

2023年2月至2024年8月，共有16例患者接受研究方案治疗。中位随访时间为9.8个月。患者的中位年龄为61岁，31%患有内脏疾病，所有患者既往均接受过针对MBC的内分泌治疗（中位治疗线数为2线，范围为1-5线）。患者既往接受的CDK4/6i治疗分别为：69%接受过哌柏西利，19%接受过瑞波西利，19%接受过阿贝西利治疗。69%的患者既往接受CDK4/6i治疗的时间超过12个月，44%的患者既往接受过氟维司群治疗，63%的患者既往接受过任何选择性雌激素受体降解剂治疗，25%的患者既往接受过化疗治疗。

15例患者可进行剂量限制性毒性（DLT）评估。在剂量水平（0,0）即阿贝西利150毫克+avutometinib 3.2毫克时，出现了2/2例DLT（3级腹泻和肝酶升高）。在剂量水平（-1,0）即阿贝西利100毫克+avutometinib 3.2毫克时，未出现任何DLT（0/9）。在剂量水平（-1.1）即阿贝西利100毫克+avutometinib 4毫克时，出现了3/4例DLT（3级粘膜炎和皮疹，2级视力障碍）。

MTD和推荐的II期试验剂量为阿贝西利100毫克，口服，每日两次；avutometinib 3.2毫克，口服，每周两次；氟维司群500毫克，肌肉注射，28天一次。

所有患者均经历过治疗相关不良事件（TRAE），最常见的不良事件为肌酸磷酸激酶升高（50%；3级：19%）、中性粒细胞减少（50%；3级：6%）、腹泻（44%；3级：6%）、皮疹（44%；3级：19%）和疲劳（44%；3级：0%）。未出现4-5级TRAE。ORR为13%（1例完全缓解，1例部分缓解；包括1例曾接受氟维司群和阿贝西利治疗的患者），24周CBR为25%，中位PFS为3.6个月（95% CI：2.1-未达标）。药代动力学数据将另行公布。

研究结论

Avutometinib、阿贝西利和氟维司群的联合用药方案在对CDK4/6i耐药的HR+/HER2- MBC患者中显示出可控的安全性和初步疗效。目前单臂II期试验正在进行中，以进一步评估该联合用药在这一患者群体中的临床疗效。

CT204-靶向HER2和CD3+ T细胞的双特异性抗体runimotamab单药及联合曲妥珠单抗用于HER2表达的乳腺癌（BC）患者的Ia/b期研究

研究背景

Runimotamab是一种为HER2表达癌症患者研发的靶向HER2和CD3+ T细胞的双特异性抗体，可促进细胞毒性T细胞对HER2表达的细胞的裂解。研究者推测，与曲妥珠单抗联合治疗可能会降低runimotamab的“靶向非肿瘤”毒性，并由于runimotamab与HER2低表达的正常组织结合减少而提高其治疗指数。这项首次人体剂量递增研究评估了runimotamab单药和与曲妥珠单抗联合使用对HER2表达的BC患者的初步安全性和抗肿瘤活性。

研究方法

局部晚期或转移性BC患者接受逐步递增剂量的runimotamab静脉注射（阶段Ia），或与曲妥珠单抗联用（阶段Ib），以确定最大耐受剂量。在第1周期中，runimotamab采用分步剂量给药法，第1天给予阶梯剂量，第8天给予初始目标剂量。随后，在每个三周周期（Q3W）的第1天给予runimotamab目标剂量。在Ib阶段，曲妥珠单抗先于runimotamab给药，首次在第1周期第1天给药，随后在每个周期的第1天给药（Q3W）。研究终点包括评估安全性和耐受性、药代动力学（PK）、药效学和抗肿瘤活性。数据截止日期为2024年8月1日。

研究结果

研究共纳入73例乳腺癌患者：Ia期20例，Ib期53例（NCT03448042）。Ia期患者既往接受治疗的中位次数为7次，Ib期患者为8次。Ib期中给予的runimotamab最高剂量（第1周期第1天/第8天为100/300毫克）超过了Ia期的剂量（1.7/5毫克）。在达到或高于runimotamab的药理活性剂量（≥0.72/2.2毫克）时，Ib期患者的细胞因子释放综合征（CRS）发生率（31%，n=15/48，1-2级）低于Ia期患者（78%，n=7/9，1-2级）。

在所有可进行安全性评估的患者中，最常见的治疗相关不良事件（TRAE；≥20%的患者出现）为CRS、低磷血症、发热、ALT/AST升高、头痛、恶心、皮疹、瘙痒和疲劳。Ia期有4例（20%）、Ib期有20例（37.7%）患者出现了≥3级的治疗相关不良事件。在Ia/b期患者中，runimotamab的药代动力学与剂量成正比。与曲妥珠单抗联合用药可抑制runimotamab诱导的T细胞活化和细胞因子的产生。仅在Ib期、runimotamab剂量≥2.2/6.6毫克时观察到抗肿瘤活性。

研究者选择了runimotamab 20/60毫克联合曲妥珠单抗进行剂量扩展研究。在23例接受runimotamab 20/60毫克治疗的患者中，有7例（30.4%）获得了确认的疾病缓解，包括1例完全缓解和6例部分缓解。

研究结论

相比于单独使用runimotamab，runimotamab与曲妥珠单抗的联合治疗不仅提高了耐受性，还允许使用更高剂量的runimotamab。在经过重度预处理的HER2阳性乳腺癌患者中，该联合治疗方案展现出了良好的安全性和令人鼓舞的临床疗效。

参考文献：

[1] Jian Zhang, et al. Cancer Res 15 April 2025; 85 (8_Supplement_2): CT027. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2025-CT027

[2] Adrienne G. Waks, et al. Cancer Res 15 April 2025; 85 (8_Supplement_2): CT028. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2025-CT028

[3] Shanu Modi, et al. Cancer Res 15 April 2025; 85 (8_Supplement_2): CT204. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2025-CT204

编辑：KIKI

审校：Uni

排版：KIKI

执行：Uni

医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。