以色列理工学院工程化耦合菌群生物传感器，高效检测疾病标志物

在临床上，许多疾病的早期症状并不典型，容易发生漏诊、误诊，想提高疾病早期的诊断率，可靠的疾病标志物检测则显得十分重要。比如，在肠道炎症性疾病（如炎症性肠病 IBD、结肠癌）中，其早期诊断依赖可靠的生物标志物检测包括血红素、乳酸等，两者在粪便中的水平升高通常提示炎症或肿瘤。

但是，疾病标志物的传统检测方法往往需要复杂的仪器设备和专业的操作人员，且无法同步分析多标志物，而工程化改造的细菌生物传感器，也常因于细胞负担过大，在复杂环境中菌群比例易波动导致输出信号不稳定，这一系列难题都大大降低了疾病诊断效率。

近日，以色列理工学院生物医学工程系 Ramez Daniel 团队发表于 Nature communications 上的一篇题为“Engineering coupled consortia-based biosensors for diagnostic”的研究中，研究团队通过合成生物学技术构建了一种菌群耦合生物传感器系统，为这些难题提供了解决方案。

粪便检测中往往需要同时检测多种生物标志物（如血红素和乳酸）以诊断炎症性肠病（IBD）或肠癌等疾病。传统方法通常依赖于单一菌株或独立检测系统，难以在同一个系统中同时检测多种标志物，容易出现漏检或误判。

研究团队设计的这种耦合生物传感器系统，通过构建一个包含三种菌株的合成共轭体来实现多标志物检测，分别为血红素感应菌株、乳酸感应菌株、信号产生菌株。其中，两种菌株分别用于检测血红素和乳酸，第三种菌株通过产生一种共享信号分子（CHL）将它们连接起来。这种共享信号分子通过一个不一致前馈环路（IFFL）基因回路进行调控，确保其在低水平下稳定表达。

图 | 耦合菌群生物传感器通过共享信号分子 CHL 协调血红素和乳酸感应菌株的活动，输出整合信号

研究团队通过拆分生物发光报告基因 luxCDABE ，即 luxAB（荧光酶亚基）由 CHL 调控；luxCDE（底物合成模块）由血红素或乳酸调控。有当两种标志物同时存在时，系统才会输出信号，从而实现逻辑“与”（AND）功能。

因此，该系统能够准确区分“只有血红素”“只有乳酸”和“两者都有”的状态，避免了传统方法中因信号干扰或资源竞争导致的误判。在实验中，该系统在检测到两种标志物同时存在时表现出显著的信号增强，而在单一标志物存在时信号较弱，从而提高了检测的准确性和可靠性。

传统生物传感器的检测主要依赖于单一菌株或固定的细菌比例，细菌数量的变化会导致检测信号的波动，然而粪便样本中的细菌数量会因个体差异或生理状态（如腹泻、饮食等）发生显著波动，从而影响检测结果的准确性。

因此团队利用IFFL基因电路，令 CHL 的浓度被严格控制在低于总细菌数量的水平。这是因为通过数学模型分析结果发现，当共享信号 CHL 浓度远低于菌群总浓度时，系统输出对菌群比例波动的敏感性将显著降低。

这种设计使得每个细菌的活动不再依赖于其自身的数量，而是依赖于共享信号分子的可用性——即使细菌数量发生变化，共享信号分子的浓度仍能保持稳定，从而确保检测信号的稳定性。

实验结果表明，即使在细菌数量波动 40% 的情况下，该系统的检测信号波动仅为 10% 左右，而传统方法的信号波动可能超过 20%。这表明该系统能够更准确地反映标志物的真实水平。

传统生物传感器的信号输出往往不稳定，容易受到环境变化或时间因素的影响。例如，某些传感器的信号会随着时间推移而逐渐增强或减弱，导致检测结果不准确。

研究团队通过利用不一致前馈环路（IFFL）基因回路来调控共享信号分子（CHL）的表达。IFFL 回路能够使 CHL 的浓度在达到一定水平后保持稳定，从而较长时间内保持信号的稳定性。实验表明，该系统在实验室条件下能够保持信号稳定超过 15 小时，避免了因信号漂移导致的误判。

最终，在人源化小鼠粪便样本检测中，耦合菌群生物传感器系统展现出从实验室走向临床的良好潜力。试验结果表明，尽管粪便成分复杂，含有微生物代谢产物、颗粒杂质等干扰因素，但采用 IFFL 电路的信号生成菌株仍能维持共享信号分子 CHL 的稳定，生物发光强度在 40 小时内波动小于 30%，相比传统系统的信号漂移表现出更强的环境适应性。不仅如此，针对 DSS 诱导的结肠炎模型粪便样本，系统能精准识别血红素升高的病理状态，生物发光信号与炎症程度呈现显著正相关，在模拟炎症腹泻的生理场景中与病理评分一致性高达 89%，验证了其在真实临床环境中的可靠性。

这些结果表明，该系统不仅突破了复杂多标志物样本检测的技术瓶颈，也有着较强的抗干扰能力和监测准确性，为肠道疾病早期诊断的临床转化提供了坚实基础。

参考文献：

1. Huang, R., Kravchik, V., Zaatry, R. et al. Engineering coupled consortia-based biosensors for diagnostic. Nat Commun 16, 3761 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-58996-9

免责声明：本文旨在传递合成生物学最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。