GSK膨胀的ADC野望

文 | 氨基观察

GSK贡献了一个医药行业创新逻辑的经典案例：

失败未必终点，而是调整方向的契机。

2022年11月，GSK的BCMA-ADC Blenrep因确证性III期试验失败，黯然退市。

仅仅两年半的时间，Blenrep便借助联合疗法头对头战胜标准三联疗法的成绩，卷土重来——2025年4月18日，英国药监局（MHRA）批准其作为复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）的二线治疗方案，与硼替佐米或泊马度胺联合地塞米松联用。

这一逆转背后，是GSK对研发逻辑的调整，从单药治疗的挫败中转向联合疗法的探索，并通过两项关键III期试验（DREAMM-7和DREAMM-8）的胜利，重新证明了Blenrep的临床价值。

而在GSK首席商务官的预期中，随着在美国获批二线治疗，Blenrep的销售峰值将突破38亿美元，甚至指出其目标是替代年销售额超百亿美元的达雷妥尤单抗。

Blenrep膨胀了吗？头对头的胜利、退市后的重生固然令人振奋，但其面临的竞争格局已今非昔比，CAR-T疗法、双抗等新疗法同样虎视眈眈，而强生在多发性骨髓瘤领域建立的商业壁垒更是根深蒂固。

GSK的野心能否照进现实？答案或许不止于疗效。

/ 01 / Blenrep的新生

Blenrep的故事始于2020年。作为全球首款靶向BCMA的ADC，凭借加速批准机制登陆美国市场，用于至少四线治疗的成人复发或难治性多发性骨髓瘤。

上市首年，其销售额接近4300万美元，2021年超1.2亿美元，一度被视为GSK重返肿瘤领域的“王牌”。

然而，2022年11月的DREAMM-3试验却给了GSK当头一棒：作为单药疗法，Blenrep未能证明其优于标准治疗，Blenrep组和对照组的中位总生存期，分别为21.2和21.1个月，Blenrep单药并没能展示出更强的效果。

在3期临床试验失败不久后，Blenrep迎来了生命的终点，在监管要求下退市。

当然，这次退市并非终点。在GSK看来，DREAMM-3仅仅是意味着Blenrep单药挑战标准疗法失败了，并不完全代表其在r/r MM没有任何治疗价值。

GSK迅速调整策略，将Blenrep的开发重心转向联合疗法。其中，最重要的两项III期临床就是DREAMM-7、DREAMM-8。

而这两项试验也双双达到终点，与标准三联疗法相比具有统计学意义和临床意义的无进展生存期(PFS)结果以及DREAMM-7中的总生存期。

具体来说，在DREAMM-7试验中，与达雷妥尤单抗联合硼替佐米加地塞米松疗法（BVd）相比，Blenrep联合BVd疗法的中位PFS几乎增加了两倍（36.6个月vs 13.4个月），该联合疗法还将死亡风险降低了42%，三年生存率为74%，对照组为60%。

在DREAMM-8试验中，Blenrep联合泊马度胺加地塞米松（BPd），对比硼替佐米联合BPd，在近21.8个月中位随访中，Blenrep联合治疗组的中位PFS（未达到）优于对照组（12.7个月）。

安全性方面，眼部不良反应是最常见的不良反应，导致治疗中断的发生率在两项研究中均低于9%，这些眼部毒性通常可通过延长输注间隔时间和减少剂量来解决和管理。

同时，在DREAMM-7试验中，发生率超过30%的不良事件还包括血小板减少症（87%）和腹泻（32%）；DREAMM-7试验中，中性粒细胞减少症（63%）、血小板减少症（55%）和COVID-19（37%）是发生率超过30%的不良事件。

凭借这两项头对头击败标准疗法的数据，Blenrep不仅重获英国批准，更向美国、中国等14个市场递交了上市申请。FDA的最终决定预计将于2025年7月23日揭晓。

/ 02 / GSK的野心

整体来看，GSK的整个复活计划无疑是成功的。

在Blenrep单药治疗失败后，GSK并未放弃Blenrep，而是转向联合用药的探索。这也充分说明了一点：研发（Research&Development）环节，R和D是密不可分的。而Blenrep重生背后就离不开D环节。

研究是设计出一款更优秀的分子，而开发则是如何通过药物机制研究，制定差异化开发策略，率先拓展更多有价值的适应症，以此改写甚至定义某一疾病治疗秩序，成为临床未满足需求的解。Blenrep如今能够“死而复生”，也很大程度上得益于“D”。

连续两次关键试验胜利也点燃了GSK的信心，即Blenrep可以达到超过30亿英镑的峰值销售额。

GSK首席商务官Luke Miels对媒体表示，这一峰值主要是基于FDA对Blenrep在二线多发性骨髓瘤的潜在批准。

这并非没有可能。

多发性骨髓瘤在美国是一个重要且持久的健康问题，预计到2024年将诊断出超过3.5万例病例。以强生的达雷妥尤单抗为例，2024年其全球销售额超116亿美元，其中美国市场贡献了65.9亿美元。

一旦在美国获批上市，Blenrep等于已经一只脚迈入了重磅炸弹阵营。毕竟，当年仅获批末线疗法，上市后第一个完整年度，Blenrep销售额就超过了1.2亿美元。

当然，机会总是与挑战并存。在r/rMM赛道，目前已有两款靶向BCMA的CAR-T产品成功从4线跃至2线，还有两款靶向BCMA的双抗产品获FDA批准用于治疗r/rMM。

华盛顿大学血液肿瘤科助理教授Rahul Banerjee博士指出，目前最大的未解问题是Blenrep的最终定位。

同时他指出，适合CAR- T的患者与适合双抗治疗的患者是两个完全不同的群体，不存在治疗顺序的问题。如果患者适合接受CAR- T治疗，应优先选择；如果他们无法接受CAR- T治疗，但适合双抗治疗，则应选择双抗。而对于那些因年龄、身体虚弱或缺乏护理支持而无法接受上述两种治疗的患者，Blenrep可能是最佳选择。

GSK的想法则是重新定义r/rMM的治疗，这指向一个更为远大的目标，那就是取代强生的达雷妥尤单抗。

在DREAMM-7、DREAMM-8试验成功后，GSK决定乘胜追击，进攻一线疗法，于2024年11月启动了DREAMM-10研究，将Blenrep联合来那度胺和地塞米松对阵达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松这一黄金方案。

GSK信心十足，“在那里，我们只需要制定剂量和给药周期设计”，Luke Miels表示。

GSK的信心，源于Blenrep显著的疗效优势。只不过，商业世界的规则有时远比临床试验复杂。

那么，疗效能否横扫一切？

/ 03 / 疗效能否横扫一切

在多发性骨髓瘤霸主强生的运作下，达雷妥尤已经迈入了百亿美金俱乐部。

作为全球首个靶向CD38的药物，达雷妥尤单抗虽仍无法治愈多发性骨髓瘤，但能够显著延长患者的生命。针对所有疗法都已经产生耐药的患者，达雷妥尤单抗能够达到42.8%的客观缓解率，也就是说，其对几乎一半的患者都有效。

在末线疗法获批之后，达雷妥尤单抗仅用4年时间，便在美国完成了末线治疗至一线治疗的跨越。

与此同时，达雷妥尤单抗还推出了皮下注射剂型，这进一步打开了其天花板，使其在冲击百亿美金的同时仍保持着近20%的高增速。

尽管我们见过太多me better产品后来居上的成功案例，但是对Blenrep来说，与这样的“霸主”打擂台，疗效能否横扫一切？

或许我们可以先看一看DS-8201与T-DM1的案例。

DS-8201的疗效想必无人会置喙，自2019年上市以来，一路过关斩将。日前，DS-8201还联合帕妥珠单抗，头对头击败了HER2阳性乳腺癌一线标准疗法THP。

而相比T-DM1，DS-8201的效果甚至堪称碾压。在DESTINY-Breast03临床试验中，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇烷类药物治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中，与T-DM1相比，DS-8201可将降低死亡风险36%。

在次要终点无进展生存期这一指标上， DS-8201无进展生存期长达28.8个月，而T-DM1的无进展生存期仅为6.8个月。

头对头被击败后，市场对T-DM1的预期也愈发悲观。不过，从现实表现来看，T-DM1要比预期中能打很多。

根据第一三共2024年财报数据，在HER2阳性晚期乳腺癌的二\三线治疗、低HER2晚期乳腺癌和泛癌种的三项适应，DS-8201在美国的环比增长率分别为9.5%、9.4%和8.9%。

这样的增速并不算很高。市场份额方面，在二三线晚期乳腺癌的治疗中，DS-8201相对于罗氏HER2 ADC药物T-DM1的市占率，自2019年上市以来的40%，仅提升到目前的不到60%，并且过去12月一直在55%-60%的区间波动维持。

看起来，T-DM1虽然输了疗效，但是凭借先发优势、医保准入及医生长期教育构筑的“护城河”，依然占据约40%的市场份额，地位相对稳固。作为乳腺癌领域的老霸主，罗氏的实力依然不容小觑。

这也暴露出一个核心矛盾：在HER2高表达这一相对成熟的市场，后来者单纯依靠优越疗效，已经很难轻松突破先行者根深蒂固的商业壁垒。

这可能同样适用于多发性骨髓瘤领域。自2003年硼替佐米上市，2008年全球销售额超过10亿美元，强生开始围绕多发性骨髓瘤深入布局，基于自身临床、商业化优势，不断引进、扩大多发性骨髓瘤的产品组合，持续拓宽自身的护城河。

对GSK来说，Blenrep的挑战不仅在于证明疗效，更在于如何打破强生构筑的多发性骨髓瘤生态体系——从临床指南的渗透到医患认知的塑造，每一步都需精心布局与时间的验证。

Blenrep膨胀与否，尚未可知。但可以肯定的是，这场战役将重塑市场对ADC，关于血液瘤的想象力。