江苏
题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
胰腺癌，是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤。发现晚、转移快和预后差是胰腺癌临床诊治的三大主要难题，超过80％的胰腺癌患者在诊断时往往已是晚期，是预后最差的恶性肿瘤之一，因此胰腺癌也被称为“癌王”。
胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌中最常见的类型，也是最致命的癌症之一。其五年生存率仅为13%左右，这在很大程度上是由于缺乏有效的治疗方案。
PDAC是一种营养失调的微环境中的癌症，PDAC依赖高水平的自噬和其他溶酶体过程，溶酶体在帮助PDAC生长方面发挥着关键作用。尽管溶酶体是一个很有吸引力的靶点，但目前还没有针对胰腺癌的药物。
2025年4月23日，密歇根大学的研究人员在" Nature "期刊上发表了一篇题为" Targeting PIKfyve-driven lipid metabolism in pancreatic cancer "的研究论文。
研究显示，PIKfyve（溶酶体酶）对于PDAC的进展至关重要，同时抑制PIKfyve和KRAS-MAPK信号通路，显著抑制了PDAC细胞的增殖和存活，可根除多种临床前人类和小鼠模型中的胰腺肿瘤。
这项研究不仅揭示了PIKfyve在PDAC中的关键作用，还提出了一个潜在治疗策略，通过联合抑制PIKfyve和KRAS-MAPK信号通路来治疗PDAC。
图：论文截图
在这项研究中，研究人员使用基因工程小鼠模型和药理抑制剂分析了PIKfyve在PDAC中的作用，并评估了同时抑制PIKfyve和KRAS-MAPK信号通路的治疗效果。
研究发现，在健康的胰腺组织中，PIKfyve是可有可无的，PIKfyve对正常胰腺组织发育或功能并非必需。而在胰腺癌中，PIKfyve对于PDAC的进展至关重要，缺乏PIKfyve的小鼠患癌程度较小，且生存期更长。
此外，通过药理抑制PIKfyve，可显著减少了PDAC的肿瘤发展和生长，并且在小鼠中耐受性良好。
抑制PIKfyve可阻止体内胰腺癌进展（图：论文截图）
进一步对PIKfyve在溶酶体中作用分析发现，PIKfyve在溶酶体功能中起着至关重要的作用，尤其是在癌细胞增殖方面。溶酶体需要PIKfyve来回收脂质，而抑制PIKfyve后，导致细胞内脂质的积累和自噬过程的阻断。然而，癌细胞非常聪明，它会迫使细胞自己制造脂质，从头合成脂质，来弥补PIKfyve的损失。
研究人员还发现，在癌细胞从头合成脂质的过程中，KRAS-MAPK信号通路调节从头脂质合成，而抑制KRAS-MAPK信号通路会阻止癌细胞从头合成脂质。
基于此，研究人员分析了同时抑制PIKfyve和KRAS-MAPK信号通路的治疗效果。
同时抑制PIKfyve和KRAS-MAPK信号通路，在体外和体内模型中均显示出协同效应，显著抑制了PDAC细胞的增殖和存活，可根除多种临床前人类和小鼠模型中的胰腺肿瘤。
在8只小鼠模型中，同时抑制PIKfyve和KRAS-MAPK信号通路后，有7只检测不到PDAC迹象。在人类PDAC模型中，几乎所有肿瘤都出现了明显且持久的消退，有些几乎无法检测到。
同时抑制PIKfyve和KRAS-MAPK可显著抑制癌细胞增殖和存活（图：论文截图）
研究人员指出，PIKfyve抑制剂（如ESK981）和KRAS-MAPK抑制剂已经在临床试验中显示出一定的安全性，这种联合治疗策略可能具有快速转化为临床应用的潜力。
综上，研究结果表明，同时抑制PIKfyve和KRAS-MAPK信号通路，能根除多种临床前人类和小鼠模型中的胰腺肿瘤，为胰腺癌的治疗提供了一个有希望的治疗策略。
参考文献：
https://doi.org/10.1038/s41586-025-08917-z
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