上海
【导读】新出现的证据强调了APA在基因转录后调控中的关键作用，与 APA 相关的遗传变异（apaQTLs）对多种疾病具有特别重要的意义。然而，APA 的遗传调控及其在非小细胞肺癌（NSCLC）风险中的作用尚未得到充分研究。
4月26日，华中科技大学/武汉大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Genetic Regulation of Alternative Polyadenylation Provides Novel Insights into Molecular Mechanisms Underlying Non-small Cell Lung Cancer”，本研究中，研究人员通过利用来自癌症基因组图谱的基因型和 APA 数据，在非小细胞肺癌样本中确定了遗传变异与 APA 之间的关联。值得注意的是，将 apaQTL 变异与传统 GWAS 衍生的 PRS 集成被证明是筛查非小细胞肺癌的潜在工具。从机制上讲，rs9606 通过等位基因特异性与 NUDT21 相互作用诱导 LYRM4 的异常 APA 过程，从而导致癌基因 LYRM4 表达增加，进而增加非小细胞肺癌风险。本研究证明了与 APA 相关的遗传变异在非小细胞肺癌风险中的独特贡献，为非小细胞肺癌的病因学和临床干预提供了关键线索和潜在靶点。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502008
背景知识
01
肺癌仍是全球最常见的癌症之一，也是癌症相关死亡的首要原因，对人类健康构成严重威胁。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的类型，占所有肺癌病例的 85%。众所周知，除了环境风险因素（如吸烟）外，基因变异也会增加患非小细胞肺癌的风险。GWAS已确定了众多与非小细胞肺癌风险相关的基因变异，但确定因果变异并阐明其功能机制仍是一项持续的挑战。
据估计，近 70% 的人类基因具有多个多聚腺苷酸化位点，会发生 APA。通过使用不同的多聚（A）位点，APA 会产生具有不同 3'非翻译区（UTR）长度的转录本。由于 3'UTR 包含 RNA 结合蛋白（RBP）和 miRNA 的调节元件，APA 可通过改变 mRNA 稳定性、翻译效率或蛋白质的细胞定位来调节基因表达。已知 APA 在癌症中显著失调。异常 APA 是多种癌症的常见特征，并导致癌基因和肿瘤抑制基因的失调。此外，关键 APA 调节因子的表达改变通常会全局改变 APA，并扰乱与癌症相关的生物过程，包括细胞周期、细胞凋亡和增殖。尽管有这些观察结果，但研究人员对诱导异常 APA 的潜在机制仍知之甚少。
apaQTLs 目标基因在癌症发展和治疗中发挥关键作用
02
根据apaQTL 分析，研究人员共鉴定出 2037 个基因和 2109 个相关的 APA 事件。研究人员首先对 aGenes 进行了通路富集分析。研究人员接下来基于 TCGA 的数据评估了 NSCLC 中的 SCNA。鉴于免疫细胞在调节癌症发展中的新兴作用，研究人员进一步评估了它们与 aGene 表达的关联，其中免疫细胞浸润数据使用 TIMER 和 EPIC 算法进行量化。结果表明，多个 aGenes与特定的免疫细胞亚群相关，包括 CD8+T 细胞、CD4+T 细胞和巨噬细胞。
为了了解 aGenes对药物反应的影响，研究人员利用GDSC数据进行了系统的药物基因组学分析，共鉴定出 34902 个显著相关的 aGenes - 药物配对。研究人员重点关注与 aGenes高度相关的药物及其药物靶点。值得注意的是，排名靠前的药物类别是靶向 ERK/MAPK 信号通路的药物，包括曲美替尼和达拉非尼，这两种药物已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准联合用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。综上所述，上述分析结果表明 apaQTLs 目标基因在癌症发展和治疗中具有独特的作用。
结论
03
本研究发现可能有助于增进对基因变异与非小细胞肺癌易感性之间分子机制的理解，并最终改善非小细胞肺癌的精准预防和治疗策略。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502008
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