Sci Adv丨BRD9作为新的精氨酸甲基化阅读器调控AKT-EZH2信号通路

蛋白质精氨酸甲基化是一种非常普遍和重要的翻译后修饰。它在许多细胞活动中扮演着关键角色，例如转录调控、信号传导 和DNA损伤修复等。因此，异常的蛋白质精氨酸甲基化和许多人类疾病密切相关，特别是癌症。目前的临床研究表明靶向蛋白质精氨酸甲基化是一种富有潜能的癌症治疗策略。

蛋白质精氨酸甲基化是在精氨酸甲基酶 (PRMT) 的催化下把甲基基团连接到鸟嘌呤精氨酸残基的氮原子上，从而形成三种甲基化形式，包括单甲基化，非对称的双甲基化和对称的双甲基化。在哺乳动物细胞中共有九个精氨酸甲基酶，PRMT1-9。和别的翻译后修饰相似，精氨酸甲基化能够被它的阅读器（reader）识别，从而把精氨酸甲基化的信号传导到不同的细胞活动过程。但是目前仅有极少数Tudor结构域蛋白被确认为精氨酸甲基化的readers。考虑到精氨酸甲基化是一种普遍流行的蛋白修饰，细胞中应该存在大量的精氨酸甲基化的readers。与此同时，靶向精氨酸甲基化的readers也是一种潜在的癌症治疗策略。因此，发现更多的精氨酸甲基化readers将会大大促进对蛋白质精氨酸甲基化领域的理解，并为癌症治疗提供新的治疗手段。

近日，来自美国南卡医科大学的Wenjian Gan团队在Science Advances杂志发表题为

BRD9 functions as a methylarginine effector to regulate AKT-EZH2 signaling

在此前的研究中，Wenjian Gan团队发现PRMT5可催化AKT1 391位的精氨酸双甲基化 (R391me2s), 从而激活AKT信号通路和促进肿瘤生长。但是R391me2s的reader和它下游的信号通路仍未知。在此研究中，作者们首先通过生物素标记的肽段富集细胞中结合R391me2s的蛋白进行质谱分析，发现BRD9能特异性识别并结合AKT1-R391me2s。通过结构建模分析发现在BRD9可能通过其bromodomain中的一个由三个残基（Y173/I176/Y215）形成一个“芳香笼”去识别AKT1-R391me2s。进一步的突变实验证实了这一结构模拟结果。以前的研究表明BRD9 bromodomain是赖氨酸乙酰化的阅读器。有意思的是， BRD9 bromodomain识别赖氨酸乙酰化和精氨酸甲基化是通过不同的结构域。但是，BRD9 bromodomain识别赖氨酸乙酰化后发生构象变化，从而阻止其识别精氨酸甲基化，反之亦然。这些结果表明BRD9 bromodomain具有双阅读器的功能。

接下来，作者们研究BRD9对AKT信号通路的影响。敲除BRD9和BRD9的抑制剂明显降低AKT信号通路。重要的是，芳香笼（Y173/I176/Y215）突变也能够显著抑制AKT的激活，从而抑制肿瘤的生长。这些结果表明BRD9作为精氨酸甲基化的阅读器对AKT 以及其介导的肿瘤形成起到至关重要的作用。为了进一步揭示BRD9和AKT下游的信号通路，作者们进行了RNA测序分析。结果表明BRD9与AKT共同调控多个基因转录，涉及EMT、缺氧反应、凋亡、血管生成等癌症关键路径，以及一些重要的转录因子。深入分析这些共同调控的基因发现它们的表达与EZH2介导的组蛋白甲基化H3K27me3密切相关。以前的研究表明AKT磷酸化EZH2，导致EZH2脱离组蛋白而降低H3K27me3。作者们发现BRD9缺失会导致H3K27me3水平显著升高，而持续激活的AKT或EZH2抑制剂均可逆转该现象。这些结果揭示BRD9通过AKT-EZH2轴调控H3K27me3介导的转录程序。根据这些结果，作者们最后通过肿瘤移植动物模型发现BRD9抑制剂与EZH2抑制剂联合使用能够协同地抑制肿瘤的生长。

综上所述，本研究揭示BRD9作为一种非Tudor结构域的精氨酸甲基化阅读器，能“读取”AKT1的R391me2s修饰，驱动AKT-EZH2通路激活，进而调控下游转录程序和促进肿瘤生长。同时，BRD9与EZH2的协同机制也为乳腺癌联合治疗提供了新的潜在策略。该发现打破了对bromodomain的传统认知，确立了BRD9兼具赖氨酸乙酰化与精氨酸甲基化双阅读器功能。

http://doi.org/10.1126/sciadv.ads6385

制版人： 十一

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