上海
【导读】铜在肿瘤进展中的作用被认为是一把双刃剑。然而，肺腺癌（LUAD）与铜死亡之间的关系仍知之甚少。
近日，南京医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Endoplasmic reticulum stress related super-enhancers suppress cuproptosis via glycolysis reprogramming in lung adenocarcinoma”，本研究中，研究人员通过铜比色测定法发现，肺腺癌（LUAD）的进展与铜的积累增加同时发生。单细胞 RNA 测序进一步表明，未折叠蛋白反应的激活与铜积累相关，尤其是 XBP1 的剪接形式（XBP1s）。XBP1s 负向调节 LIPT1 的蛋白水平，从而抑制铜载体伊利司莫诱导的 LUAD 细胞死亡。此外，MGRN1 促进 LIPT1 的泛素化和降解，进而支持 LUAD 细胞的糖酵解。在小鼠异种移植模型中，XBP1s 的过表达显著抑制铜载体诱导的铜死亡。同时给予超级增强子抑制剂和铜载体也显著降低了肿瘤体积和生长速度。本研究揭示了 XBP1s 通过在肺腺癌中形成超级增强子影响铜死亡的分子机制，并表明铜离子载体具有潜在的临床价值，同时 XBP1s 也可能是治疗反应的潜在生物标志物。
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07613-0#Sec1
背景知识
01
肺癌仍是全球癌症相关死亡的首要原因，肺腺癌（LUAD）是其主要的组织学亚型。尽管在肺腺癌的研究方面取得了显著进展，但它仍是发病率最高且最致命的恶性肿瘤之一，具有组织学异质性和分子异质性。铜代谢的稳态对于维持肿瘤细胞的存活和癌症进展至关重要。2022 年，研究人员发现并描述了一种新的细胞死亡形式，称为铜死亡，它与其他形式的程序性细胞死亡不同，因为它依赖于过量的铜离子。当铜直接与三羧酸循环中的硫辛酰化成分结合时，就会发生铜死亡，导致硫辛酰化蛋白聚集以及铁硫簇蛋白的丢失。这会引发蛋白质毒性应激，最终导致细胞死亡。这种新发现的细胞死亡机制可能为肺腺癌的治疗提供一个有前景的靶点。然而，铜死亡在肺腺癌中的作用仍很大程度上未被探索。
XBP1s 通过 MGRN1 下调 LIPT1 以在体内抑制铜死亡
02
为了进一步探究 XBP1s-MGRN1-LIPT1 轴在抵抗铜死亡中的作用，研究人员将 1×107 个 XBP1s 过表达的 A549 细胞（悬浮于 100 微升最终体积的溶液中）皮下注射到每只小鼠体内。注射所用的载体为磷酸盐缓冲盐水（PBS）。小鼠被分为 ES 处理组：对照组、MGRN1 敲低（MGRN1-KD）组、对照组、对照组+JQ1（一种 SEs 抑制剂）组和未处理组：对照组、MGRN1-KD 组。每组共使用 n = 6 只小鼠（3 只雄性和 3 只雌性）进行每项实验。每三天通过瘤周注射给予 50 毫克/千克剂量的 ES。
研究人员监测了肿瘤的生长情况，结果表明，植入 XBP1s-OE A549 细胞的小鼠肿瘤明显增大，而 MGRN1 敲低细胞则无法维持其对铜诱导细胞死亡的抗性。为了探究抑制 XBP1s 的 SE 是否能增强肿瘤细胞在体内对铜死亡的敏感性，研究人员给小鼠使用了溶剂或 JQ1 进行治疗。正如预期的那样，与单独治疗相比，ES 和 JQ1 的联合治疗显著减缓了肿瘤生长并减少了肿瘤体积，这突显了联合疗法的潜力。
与 SE 抑制剂联合使用显著增强了 ES 在异种移植模型中的肿瘤抑制作用
结论
03
本研究全面揭示了铜积累与肺腺癌（LUAD）进展之间的相互作用，确定了 XBP1s 是铜死亡通路的关键调节因子。本研究发现强调了铜离子载体与针对 XBP1s 相关超级增强子策略相结合的治疗潜力，为 LUAD 的治疗提供了新途径。此外，XBP1s 有望成为预测 LUAD 对铜基疗法反应性的生物标志物。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07613-0#Sec1
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