男女做实验结果大不同！实验小鼠偏爱女性厌恶男性，原因如此炸裂

实验结果在不同实验室之间，有时甚至在同一实验室内无法重复，可能是由于未被识别的实验变量没有得到适当控制。人类实验者的性别很少被视为一种能够影响实验结果的生物学变量，通常在设计时没有考虑，也未作为统计分析中的一个因素或在实验方法中报告。

2022年8月30日，美国马里兰大学Todd D. Gould 教授团队在Nature Neuroscience 在线发表题为“Experimenters’ sex modulates mouse behaviors and neural responses to ketamine via corticotropin releasing factor”的研究论文，该研究发现，人类实验者的性别会影响小鼠在快速作用抗抑郁药氯胺酮及其生物活性代谢产物(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮给药后的行为和反应。小鼠对男性实验者的气味表现出厌恶，对女性实验者的气味表现出偏好，并且在男性实验者处理时表现出更高的应激易感性。

这种由男性实验者气味引起的厌恶和应激易感性是通过激活投射至海马区CA1的内嗅皮质促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）神经元介导的。在氯胺酮给药前暴露于男性实验者的气味会激活投射至CA1的内嗅皮质CRF神经元，而这种CRF通路的激活会调节氯胺酮在体内和体外的类抗抑郁效应。更好地理解人类实验者性别对啮齿动物研究结果的具体和定量贡献，可能会提高研究之间的可重复性，并且如我们所示，揭示生物学和药理学机制。

实验结果在不同实验室之间，有时甚至在同一实验室内无法重复，可能是由于未被识别的实验变量没有得到适当控制。人类实验者的性别很少被视为一种能够影响实验结果的生物学变量，通常在设计时没有考虑，也未作为统计分析中的一个因素或在实验方法中报告。然而，有证据表明，啮齿动物区分人类实验者性别的能力可以对其行为和/或生物反应产生可测量的影响。例如，暴露于男性实验者的气味（而非女性实验者的气味）已被证明会增加与焦虑相关的行为和应激诱导的镇痛。在此，作者研究了实验者性别在应激诱导的适应不良行为中的作用，以及男性与女性实验者的气味如何影响啮齿动物对药理学抗抑郁治疗的生物行为反应。

crf阳性EC细胞介导对男性实验者气味的厌恶（图源自Nature Neuroscience ）

数据显示，暴露于男性和女性实验者的气味会引起不同的行为反应，并改变小鼠对抗抑郁药物剂量的氯胺酮（KET）的反应。结果与Sorge等人的早期发现一致，即暴露于男性实验者的气味会导致小鼠皮质酮水平升高、应激诱导的镇痛和焦虑样行为增加。此外，研究表明，小鼠对男性气味的厌恶是由于表达CRF的神经元从EC（内嗅皮层）投射到CA1的激活，而这一通路是小鼠对男性和女性实验者不同行为反应的基础。

数据还揭示了实验者的性别不仅影响小鼠的基础行为，还影响其对药理学治疗的反应。这一发现使作者能够深入剖析氯胺酮抗抑郁样效应的机制。简言之，小鼠在氯胺酮给药前暴露于男性气味会激活投射到CA1的内嗅皮层CRF细胞，从而促进该通路对氯胺酮抗抑郁相关效应的调节，无论是在体内还是在体外。

研究发现，急性氯胺酮/(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮（(2R,6R)-HNK）与CRF受体激动剂结合可能是治疗情绪障碍的新方法。同时研究强调了人类实验者性别对实验结果在实验室内和实验室之间重复性和解释的重要性。在本项研究中，男性实验者引发的应激反应导致了预期的结果（氯胺酮的抗抑郁样效应）；可能在其他研究中，女性实验者更有可能获得历史上预期的结果。例如，之前有报道指出暴露于男性实验者会导致应激诱导的镇痛，从而减弱小鼠和大鼠的预期疼痛反应。许多其他因素可能影响行为结果或影响实验者性别对实验结果的潜在影响。这些因素包括但不限于通风笼与开放空气笼、在本地繁殖的小鼠与从商业供应商处购买的小鼠、设施内的总体应激暴露、动物测试的昼夜节律周期、独特的处理程序、小鼠的品系和亚品系、实验者的应激水平、实验者的饮食（肉食者与植物性饮食）以及实验者和/或动物的激素状态。控制这些因素并了解它们如何具体和定量地影响不同的实验结果，不仅可以减少研究之间的异质性，同样重要的是可以发现新的生物机制，以推进科学知识和药物发现。