中国博后一作Cell论文：借助AlphaFold，发现阿尔茨海默病发病元凶，并找到潜在药物

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

阿尔茨海默病（AD）通常在 65 岁以上人群中发病。实际上，几乎所有 65 岁及以上的人都会出现一些阿尔茨海默病的早期病理变化，然而，他们通常没有出现

APP

PSEN

MAPT

APOE4

尽管转录失调传统上并非阿尔茨海默病的显著特征，但近期研究揭示了迟发性阿尔茨海默病（LOAD，65岁以后发病）患者存在显著的表观基因组变化。

2025 年 4 月 23 日，加州大学圣地亚哥分校钟声教授团队（博士后陈峻琛为第一作者）在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease 的研究论文。

该研究发现，迟发性阿尔茨海默病（LOAD）的生物标志物PHGDH实际上是导致阿尔茨海默病的原因。研究团队借助 AI 工具AlphaFold3揭开了 PHGDH 通过与其酶促功能无关的转录调控功能来促进阿尔茨海默病，并验证了靶向 PHGDH 转录调控功能、能够穿越血脑屏障的小分子抑制剂NCT-503能够显著减少阿尔茨海默病小鼠模型大脑中的淀粉样蛋白病理，并改善焦虑、空间记忆以及行动等阿尔茨海默病相关行为缺陷。

钟声教授（左），陈峻琛博士（右）

迟发性阿尔茨海默病（LOAD），是指在 65 岁以后发病的阿尔茨海默病，通常发生在基因组看似“正常”且无家族性阿尔茨海默病和原发性 tau 蛋白病已知突变（包括

APP

PSEN

MAPT

然而，几乎所有 65 岁及以上的人都会出现某种程度的阿尔茨海默病病理变化。缺乏确定性的遗传标记突显了识别表观遗传生物标志物的重要性，这些标志物对于 LOAD 的早期诊断以及了解其在普通人群中的发病机制尤其有价值。

磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）在阿尔茨海默病的生物标志物中脱颖而出。尽管其他生物标志物，包括 β-淀粉样蛋白（Aβ）和磷酸化 Tau 蛋白（p-Tau），涉及翻译后加工、修饰或聚集的蛋白质形式，但 PHGDH 的蛋白质和 RNA 表达水平均与 LOAD 相关，这种相关性已在多个患者队列中得到重现，并且在不同的大脑区域也存在。这种相关性提出了一个重要问题——PHGDH 是否在 LOAD 中具有因果作用？

在这项最新研究中，研究团队发现，PHGDH 的过表达促进了淀粉样蛋白病理，而低表达则抑制了淀粉样蛋白病理，从而确立了 PHGDH 与 LOAD 之间的因果关系。重要的是，研究团队在一种不含家族性阿尔茨海默病突变（APP、PSEN1 和 PSEN2）、tau 蛋白病突变（MAPT）以及 APOE 突变的人类大脑类器官模型（LOAD-BO）中观察到了这种因果关系，这表明 PHGDH 在 LOAD 的病理生理学中具有未知的调节功能。

为了探究其潜在机制，研究团队首先对 PHGDH 的已知功能进行了分析。PHGDH 是合成丝氨酸所需的一种酶。在大脑中，PHGDH 特异性地在包括星形胶质细胞在内的神经胶质细胞中表达，而丝氨酸的生成就在此处发生。

在小鼠体内，PHGDH 基因敲除会破坏丝氨酸的供应，丝氨酸是一种必需代谢物，也是 D-丝氨酸的前体，而 D-丝氨酸是一种关键的神经递质。此外，星形胶质细胞特异性条件性敲除 PHGDH 会损害神经元回路的完整性。同样，人类 PHGDH 突变会导致胚胎死亡或丝氨酸缺乏症，表现为大脑发育缺陷。因此，正常水平的野生型 PHGDH 蛋白对于正常发育是不可或缺的。

但令人惊讶的是，研究团队发现，PHGDH 的酶促功能在其促进阿尔茨海默病病理过程中并不是必需的，这也导致了研究陷入瓶颈，他们推测，PHGDH 可能还发挥着一种未知的新功能，因此，他们决定向人工智能（AI）寻求帮助。

借助 AI 蛋白结构预测工具AlphaFold3，研究团队得以将 PHGDH 蛋白的三维结构可视化，他们发现了该蛋白的一个亚结构与一类已知的转录因子中的 DNA 结合结构域非常相似。研究团队表示，这种相似性仅仅体现在结构上，而非蛋白质序列上，这确实需要 AI 非常精确地构建三维结构才能发现这一点。

在上述发现的基础上，研究团队最终确定了 PHGDH 具有一种此前未知的、独立于其酶促功能的转录调控功能，PHGDH 的这一转录调控功能对于促进阿尔茨海默病的病理发展是必需的。

具体来说，研究团队发现，PHGDH 能够作为转录因子促进星形胶质细胞中IKKa和HMGB1的转录，而 IKKa 和 HMGB1 属于促炎因子，PHGDH 通过激活 IKKa 和 HMGB1 抑制了细胞自噬并加速淀粉样蛋白病理的发展。

揭开了 PHGDH 的作用机制后，研究团队希望进一步找到相应的治疗方法。一种名为NCT-503的小分子引起了他们的关注，这是一种 PHGDH 抑制剂，但其在抑制 PHGDH 的酶活性方面效果不佳，而研究团队正好不希望改变其酶活性，此外，NCT-503 还具有他们所期望的特性——能够穿越血脑屏障。

研究团队再次借助 AlphaFold3 进行三维可视化和建模，他们发现 NCT-503 能够进入 PHGDH 的 DNA 结合结构域，进一步测试显示，NCT-503 确实抑制了 PHGDH 的转录调控功能。

在上述发现的基础上，研究团队验证了 NCT-503 的效果，结果显示，注射 NCT-503能够显著减少阿尔茨海默病小鼠模型大脑中的淀粉样蛋白病理，并改善焦虑、空间记忆以及行动等阿尔茨海默病相关行为缺陷。

该研究的主要要发现：

• PHGDH 表达水平升高可预测早期阿尔茨海默病并反映疾病严重程度；

• 高 PHGDH 水平可引发淀粉样蛋白病理，而无需家族性阿尔茨海默病基因突变或

  APOE4

  风险等位基因的存在；

• PHGDH 通过转录调控而非其酶活性驱动淀粉样蛋白形成；

• 靶向 PHGDH 转录调控功能的可穿越血脑屏障的抑制剂能够减轻阿尔茨海默病症状。

总的来说，该研究证明了晚发性阿尔茨海默病（LOAD）的生物标志物PHGDH表达的改变会调节小鼠和人类大脑类器官中的阿尔茨海默病病理，且这一过程独立于其酶活性。该研究进一步揭示了 PHGDH 通过一种此前未知的转录调控作用发挥促进阿尔茨海默病的作用。该研究还证实了小分子抑制剂NCT-50能够通过抑制 PHGDH 转录功能，减少淀粉样蛋白病理，并改善阿尔茨海默病相关行为缺陷。

这些发现凸显了 PHGDH 在晚发性阿尔茨海默病（LOAD）中的转录调控作用，并提出了阿尔茨海默病的治疗新靶点和新策略。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00397-6