北京
近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院（以下简称“广州健康院”）联合广州国家实验室，在Science Advances上发表了题为“SARS-related coronavirus S-protein structures reveal synergistic RBM interactions underpinning high-affinity human ACE2 binding”的研究论文。研究报道了多个蝙蝠SARS样冠状病毒（SARS-related coronavirus,SARSr-CoV）刺突蛋白（S蛋白）的结构特征，并揭示SARSr-CoVS蛋白与人ACE2受体的高亲和力结合源于S蛋白受体结合区域多位点的协同相互作用。
非典（SARS-CoV）和新冠（SARS-CoV-2）病毒的爆发对公共卫生构成了巨大挑战。目前，在蝙蝠体内已检测到多种SARSr-CoV，它们与SARS-CoV和SARS-CoV-2同属冠状病毒科沙贝病毒亚属。沙贝病毒的跨物种传播风险，可能对公共卫生安全构成威胁。SARS-CoV和SARS-CoV-2均高亲和力结合人ACE2，而许多蝙蝠SARSr-CoVS蛋白结合人ACE2受体的亲和力较弱，甚至完全不结合。例如，蝙蝠SARSr-CoVBtKY72仅能结合特定蝙蝠ACE2受体，而无法与人ACE2结合。然而，尚不清楚这些不结合或弱结合人ACE2的病毒是否有可能通过受体结合转换获得对人ACE2的高亲和力。这一问题的解答对评估蝙蝠SARSr-CoV的跨物种传播潜力至关重要。
研究人员解析了来自不同地域的8株SARSr-CoV毒株的S蛋白冷冻电镜结构。研究结果显示，这8个S蛋白均呈现非常紧致的“锁定型”融合前构象，这与SARS-CoV和SARS-CoV-2的S蛋白在受体结合域（receptor binding domain, RBD）内呈现“打开-关闭”状态动态切换的多构象特征形成鲜明对比。基于这8个S蛋白的结构，研究人员分类出3种具有不同结构和受体结合特征的RBD类型。
将解析的蝙蝠SARSr-CoV BtKY72 RBD与蝙蝠ACE2的复合物结构，与已报道的新冠病毒和非典病毒RBD与人ACE2的复合物结构进行比较，研究人员鉴定了BtKY72 RBD上四个ACE2受体结合的关键功能区域（大环、片层、锚定环和小环）。通过分子互作实验发现，该四个功能区域在受体结合过程中表现出显著的协同效应：单一功能区域的有利相互作用只能有限增强人ACE2受体结合，但3-4个ACE2结合功能区域同时具有有利相互作用时，BtKY72病毒的S蛋白可获得与SARS-CoV和SARS-CoV-2相当的人ACE2受体高亲和力。
综上所述，本研究首次揭示了沙贝病毒表面刺突蛋白高亲和力结合人受体蛋白ACE2的机制。研究还发现，很大部分蝙蝠SARSr-CoV RBD中ACE2受体结合关键功能区域有部分缺失，导致这些病毒获得人ACE2高亲和力具有一定的遗传屏障。该研究结果将有助于早期识别潜在的高风险病毒，预防病毒溢出风险。
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