“愈见例量”｜含左亚叶酸/5-FU同输疗法的综合治疗手段助力不可切除HCC患者获得根治性手术机会

前言

肝细胞癌（HCC）是我国常见的恶性肿瘤之一，手术切除是治疗早期HCC的首选方法，但仅有少部分患者在初诊时适合根治性治疗。转化治疗的出现为无法手术的HCC患者带来新的希望1。近年来，随着HCC系统治疗、介入治疗等快速发展，转化治疗的选择也愈发多样化和个体化。本文介绍了一例不可切除HCC患者使用经肝动脉化疗栓塞（TACE）+经肝动脉灌注化疗（HAIC）（含左亚叶酸/5-FU同时输注的方案）联合靶免治疗后，获得根治性手术机会，期待为临床实践带来启示。

患者病例

基本情况

患者男性，54岁。

现病史

患者因进食后腹胀不适，2024-08-31就诊于外院，行腹部彩超，结果提示：肝内低回声及稍高回声包块，建议进一步检查；肝内稍高回声结节，肝血管瘤可能。2024-09-02进一步行上腹部增强CT，结果提示：肝硬化；肝癌可能性大；胆囊腺肌症可能性大；脾大；副脾；双肾囊肿。未经治疗。

2024-09-03于我院门诊行肝脏增强MRI检查，结果提示：肝硬化、脾大。肝内巨大肿块，恶性可能性大。肝囊肿可能性大。双肾囊肿可能性大。所扫范围右侧胸腔少量积液。胸骨右旁结节，未行进一步治疗。现为进一步诊治就诊于我院，患者一般状态良好，无明显不适感，饮食、睡眠、二便正常。胸部CT明确无转移病灶。AFP基线：4226ng/ml。

图1 基线检查（2024-09-03）

既往史

乙肝病史（既往已接受规律抗病毒治疗）

临床诊断（经MDT会诊讨论）

• 原发性肝细胞癌（肝中静脉受侵）（cT4N0M0；CNLC IIIa期）

• 乙型肝炎肝硬化

• 肝功能Child-Pugh分级 A级

• ECOG-PS评分 0分

治疗经过

拟行TACE+HAIC+靶向+免疫检查点抑制剂治疗转化治疗。

2024-09-06，第1周期治疗，TACE+HAIC+靶免治疗

• 肝动脉栓塞用药方案：碘化油注射液20ml、表柔比星20mg、聚乙烯醇栓塞微球（100-300μm）2g

• 肝动脉持续灌注用药方案：奥沙利铂（Oxa）75mg/m2 （2h动脉泵注）；5-FU 200mg/m2 +左亚叶酸50mg（30min动脉泵注）；5-FU 1000mg/m2 +左亚叶酸150mg（24h动脉泵注）

• 靶向+免疫检查点抑制剂：卡瑞利珠单抗 200mg，q21d（术后第3日）；甲磺酸阿帕替尼片 250mg qd

• 2024-10-09，第1周期治疗后复查，mRECIST1.1 疾病部分缓解（PR）；AFP数值为 962.4ng/mL；无免疫相关不良反应（irAE）

图2 TACE+HAIC+靶、免（2024-09-06）

图3 第1周期治疗后复查（2024-10-09）

2024-10-17，第2周期治疗：TACE+靶免治疗

• 肝动脉栓塞用药方案：碘化油注射液20ml、表柔比星30mg、聚乙烯醇栓塞微球（100-300μm）2g

• 靶向+免疫检查点抑制剂：卡瑞利珠单抗 200mg，q21d（术后第3日）；甲磺酸阿帕替尼片 250mg qd

2024-11-19，第2周期治疗后复查，mRECIST1.1 PR；AFP数值为 273.8ng/mL；无irAE。

图4 TACE+靶、免（2024-10-17）

图5 第2周期治疗后复查（2024-11-19）

联合治疗2周期后，完善MDT会诊讨论：

• 主要建议（外科）：病灶形态不规则，内侧距离上腔静脉较近，建议继续行局部联合系统治疗1-2周期后再次行外科手术评估。

2024-11-25，第3周期治疗，TACE+HAIC+靶免治疗

• 肝动脉栓塞用药方案：碘化油注射液10ml、表柔比星10mg

• 肝动脉持续灌注用药方案：Oxa 75mg/m2 （2h动脉泵注）；5-FU 200mg/m2 +左亚叶酸50mg（30min动脉泵注）；5-FU 1000mg/m2 +左亚叶酸150mg（24h动脉泵注）

• 靶向+免疫检查点抑制剂：卡瑞利珠单抗 200mg，q21d（术后第3日）；甲磺酸阿帕替尼片 250mg qd

2024-12-23，第3周期治疗后复查，mRECIST1.1 PR；AFP数值为 33.86ng/mL；无irAE。

图6 TACE+HAIC+靶、免（2024-11-25）

图7 第3周期治疗后复查（2024-12-23）

第4-7周期治疗（2024-12-25、2025-01-13、2025-02-14、2025-03-18）

经靶向+免疫检查点抑制剂治疗，无irAE，拟择期接受外科手术。

图8 治疗期间复查结果

图9 肿瘤标记物变化趋势

病例小结

患者被诊断为原发性肝细胞癌（cT4N0M0；CNLC IIIa期），入院后行TACE、HAIC（含左亚叶酸/5-FU同时输注的方案）以及靶免治疗。第1周期治疗后复查即获得PR（mRECIST1.1）。第7周期靶免治疗后，拟择期接受外科手术。患者治疗期间未见明显不良反应，肿瘤标志物呈下降趋势。

总结与思考

我国是肝癌大国，发病人数占到全世界的一半以上。肝癌预后差，5年生存（OS）率低。在肝癌中，75%~85%为肝细胞癌（HCC），且相当一部分患者在初诊时已达到中晚期1。

治疗方面，TACE、HAIC等介入治疗在中晚期HCC的管理中具有重要地位。在《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》中，推荐CNLC IIIa期患者首选TACE/+系统治疗2。另有研究发现，HAIC联合靶向免疫治疗具有较高的手术转换率，以及良好的耐受性1。近年来，国内学者对HAIC进行创新性改革，旨在提高肿瘤反应率和患者生存率。众所周知，5-FU/亚叶酸为基础的化疗联合方案仍然是结直肠癌/中晚期HCC治疗的主流方案。有数据显示，传统亚叶酸/5-FU序贯输注方案协同作用时间约为15小时，无法实现 46~48小时全程增效；左亚叶酸注射液以钠盐的形式可避免药物沉积，联合输液后，提高5-FU化疗效率，同时能够克服钙盐水溶液容易产生沉淀的缺点。一项在意大利开展的研究探讨了氟尿嘧啶为基础治疗方案（FOLFOX/FOLFIRI）联合左钠同时持续给药与左钙序贯给与的疗效。结果提示，左钠/5-FU组无进展生存期（PFS）显著延长。左钠组中位PFS和中位OS分别为20.3个月和37.7个月。此外，左亚叶酸/5-FU同步输注方案简化了药品配制流程和时间，省去了传统方案中2h的亚叶酸输注时间，并且将5-FU的增效作用时间提升了约3倍，实现了对5-FU在46~48小时内的全程增效3-5。

本病例中，患者被诊断为HCC（cT4N0M0；CNLC IIIa期），入院后行TACE、HAIC（含左亚叶酸/5-FU同时输注方案）以及靶免治疗。第1周期治疗后复查即获得PR（mRECIST1.1）。经过7周期联合治疗后，患者获得根治性手术机会。再次证实了不可切除HCC患者使用TACE+HAIC（含左亚叶酸/5-FU同时输注的方案）联合靶免治疗的临床获益。

专家简介

- 乔金翰 医师 -

• 辽宁省肿瘤医院介入治疗科 主治医师

• 擅长全身各系统的恶性肿瘤介入灌注化疗栓塞（股、桡、远桡入路）

• 采用引流及内支架治疗恶性胆道狭窄、消化道（食管、胃肠道等）

• 肝癌、肺癌的射频/微波消融治疗

• 出血性疾病的介入止血

• 动脉港置入及相关肿瘤化疗

• 乳糜性胸水的淋巴造影及栓塞

• 辽宁省免疫学会放射介入与免疫分会委员；发表中文核心期刊2篇、SCI论文2篇、专著1部、参与国自然项目1项。

参考文献：

1. 中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组.原发性肝癌转化及围手术期治疗中国专家共识（2024版）.中华消化外科杂志,2024,23(4):492-513.

2. 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政司. 原发性肝癌诊疗指南（2024年版）.中国实用外科杂志.2024,44(4):361-386.

3. Mini E, Trave F, Rustum YM, et al. Enhancement of the antitumor effects of 5-fluorouracil by folinic acid. Pharmacol Ther. 1990;47(1):1-19.

4. Romano FJ, Barbato C, Biglietto M, et al. Folinic acid in colorectal cancer: esquire or fellow knight? Real-world results from a mono institutional, retrospective study. Oncotarget. 2021 Feb 2;12(3):221-229.5.

5. Passardi A, Monti M, Donati C, et al. Prospective Observational Study Comparing Calcium and Sodium Levofolinate in Combination with 5-Fluorouracil in the FOLFIRI Regimen. Oncologist. 2021 Aug;26(8):e1314-e1319.

编辑：Robert

审校：Robert

排版：kenken

执行：Aurora

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