从多脏器衰竭到生存转机：他雷替尼综合治疗ROS1阳性肺腺癌伴PTTM的实践案例

前言

肺肿瘤性血栓性微血管病（PTTM）是恶性肿瘤患者中罕见但致命的并发症，其病理机制复杂，临床进展迅猛，患者中位生存时间短，临床救治极具挑战。对此，医脉通特邀南京大学医学院附属鼓楼医院桂贤华教授分享一例ROS1融合IV期肺腺癌合并PTTM的青年男性患者案例，并邀请南京大学医学院附属鼓楼医院苗立云教授进行点评。

病例点评专家

苗立云 教授

• 南京大学医学院附属鼓楼医院 呼吸与危重症医学科 行政副主任 博士 主任医师

• 南京市微创消融技术协会 理事

• 江苏省预防医学会呼吸系统疾病预防与控制专业委员会 副主任委员

• 江苏省研究型医院学会肺结节和肺癌MDT委员会 常委

• 江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组 委员

• 江苏省医师协会呼吸病分会及肺癌学组 委员

• 中国健康促进基金会基因诊疗专委会 常委

• 中国研究型医院呼吸专委会 委员

• 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会 委员

• 中国老年学和老年医学会康复分会 委员

• 中国肺癌早诊早治能力提升工程 常委

病例分享专家

桂贤华 教授

• 南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科

• 主任医师、医学博士

• 江苏省医师协会呼吸医师分会睡眠呼吸障碍学组委员

• 中国初级卫生保健基金会肿瘤精准诊疗专业委员会委员

• 英国伦敦圣乔治大学医院访问学者

• 南京市医学新技术引进奖二等奖

• 主持并参与国家、南京市及院内课题多项

• 发表SCI及中文核心论文20篇，参编呼吸病学专著两部

病例介绍

基本情况

基本信息：男性，30岁。

主诉：胸闷，气喘伴胸痛，发热一周。无咳嗽、咳痰。无畏寒、寒战，无夜间阵发性呼吸困难。

现病史：2025年1月10日，因主诉至当地医院就诊，行胸部CT、心超等检查。胸部CT示双肺弥漫多发实性结节影，部分周围伴斑片影，右肺上叶实性结节14mm×12mm，两肺多发小叶间隔增厚，心包明显增厚。心超示三尖瓣轻-中度返流，少-中量心包积液，肺动脉压40mmHg。当地医院建议住院进一步诊治，患者自觉休息后症状改善，拒绝住院，给予莫西沙星口服抗感染治疗。2025年1月15日，患者因胸闷气喘症状进行性加重，至我院急诊就诊。完善检查过程中，患者出现胸闷明显、出虚汗、烦躁，循环不稳（心率150bpm，血压85/50mmHg），合并代谢性酸中毒。急诊予气管插管呼吸机辅助通气，多巴胺维持血压，并心包穿刺引流。经治疗，患者心率较前下降，血压尚平稳。患者后出现双下足花斑样改变。于2025年1月18日收住我院ICU，初步诊断为：重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征（重度）、Ⅰ型呼吸衰竭、心包积液、梗阻性休克、脓毒症、肺动脉高压、多浆膜腔积液、肝功能衰竭、凝血功能异常。

既往史：无其他慢性疾病、无传染性疾病及外伤手术史。

个人史：无特殊。

辅助检查

实验室检查（急诊，2024年1月15日及17日）：

血常规：WBC 19.6×10^9/L，N 85.9%，Hb 135 g/L; CRP 25 mg/L；血沉及PCT正常。

肝肾功能：ALT 3554.8U/L（↑）,AST 2710U/L（↑），总胆红素76.9μmol/L，直胆40.1μmol/L，Cr 104μmol/L，CRP 98.2mg/L。

B型尿钠肽：810pg/ml。

肝肾功能（2024年1月17日）：ALT 2909U/L（↑），AST 3371U/L（↑），总胆红素94.7μmol/L， Cr 176.8μmol/L, CRP 98.2mg/L。

凝血四项+D-二聚体：PT 39.6s（↑），APTT 37.7s（↑）, D二聚体 37.22 mg/L（↑）。

凝血四项+D-二聚体（2024年1月17日）：PT 35.4s（↑）, Fib 1.8g/L（↓），D-二聚体 17.27mg/L（↑）。

超声心动图：大量心包积液，三尖瓣轻-中度、二尖瓣轻度返流，肺动脉高压45mmHg（外院40mmHg)。

实验室检查（入住ICU后）：

血常规：WBC 17.1×10^9/L，N 19.5%，plt 121g/L（↓）；CRP 78.5mg/L；PCT 1.388ng/ml，IL6 155.53pg/ml，血沉正常。

肝肾功能：ALT 675U/L（↑），AST 869U/L（↑），总胆红素79.6 μmol/L（↑），直胆 35.3. μmol/L，Cr 80μmol/L。

肿瘤标志物：CYFARA21-1 15ng/ml（↑），CEA 2.43ng/ml，Ferrin 1864ng/ml。

心包引流液：常规，N 77.6%，L 22.4%；生化：LDH 3644U/L，ALB 40.8g/L。

心包引流液肿瘤标志物：CYFARA21-1＞500ng/ml（↑），CEA 16.62ng/ml，NSE＞300 ng/ml。

B型尿钠肽：661pg/ml。

病原学检查：鲍曼不动杆菌（痰培养）。

血气分析（纯氧）：PH 7.42，PCO2 17mmHg，PO2 74.4mmHg，LAC 9.2（氧合指数74）。

内窥镜检查：

胃镜：（体后）组织2枚，最大径0.2cm。病理诊断为（体后）中度慢性非萎缩性胃炎伴糜烂，糜烂灶表面可见真菌菌丝及孢子。

影像学检查：

胸部CT（2024年1月10日）：右肺上叶前段结节大小约14mm×12mm，两肺多发实性结节，部分周围伴斑片影，少量心包积液。

图1. 2025年1月10日胸部CT

胸部CT（2024年1月18日）：双侧胸腔积液伴双肺膨胀不全，两肺小叶间隔增厚，心包大量积液等。增强显像肺动脉未见明显充盈缺损。

图2. 2025年1月18日胸部CT

病理检查：

脱落细胞学检查：（心包积液）见乳头状细胞团，大小略有不一，结合临床排除腺癌可能。

脱落细胞蜡块：（心包积液细胞蜡块）腺癌，结合免疫细胞化学考虑肺来源。

免疫组织化学：BAP1（-），CR（-），D2-40（-），Desmin（-），Claudin 4 （+++），CK（+++），TTF-1（+++），CK7（+++），CD68（-），CK20（-），Villin（-），PAX8（-），CDX-2（-），NapsinA（+++）。

荧光PCR：心包积液细胞蜡块样本存在ROS1融合基因，未检测到上述其余基因突变或融合基因。

疾病诊断

重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征（重度）、Ⅰ型呼吸衰竭、肺恶性肿瘤（肺腺癌Ⅳ期，心包）、肺肿瘤性血栓性微血管病等。

治疗

·2025年1月27日起予他雷替尼（0.6g，管饲），并基于PTTM发病机制于2月17日予贝伐珠单抗静脉滴注治疗。机体功能恢复后持续口服他雷替尼治疗。

·ICU住院期间，经口气管插管予机械通气；多次予以气管镜吸痰+肺泡灌洗等处理；左侧胸腔穿刺引流术。并予抗感染、保肝、保肾、抗凝、营养支持等综合治疗。

·2025年2月7日胸部CT显示：（1）两肺炎症；较前吸收好转；双侧胸腔积液伴肺组织膨胀不全，较前改善；左侧包裹性气胸。（2）右肺结节较前退缩消失，左肺上叶前段结节25mm×21mm，较前新发。

图3. 2025年2月7日胸部CT

·2025年2月18日胸部CT结果显示：（1）双侧胸腔积液较前明显好转，右上肺及下肺胸膜下散在条索斑片影，边界不清。（2）左上肺前段纵隔旁不规则肿块，较前缩小，约23mm×19mm。右肺结节较前退缩消失。同日，患者自ICU转入呼吸专科继续接受他雷替尼、抗感染等综合治疗。

图4. 2025年2月18日胸部CT

·2025年3月3日，腹部CT、头颅MRI、骨ECT未提示明显异常。胸部CT显示：（1）右侧胸腔少量积液，左侧液气胸，两肺下叶膨胀不全。两肺见散在薄壁透亮影。（2）左肺上叶纵隔旁见一大小约15mm×21mm结节，境界清晰，形态不规则，密度欠均。

图5. 2025年3月3日胸部CT

·2025年3月31日，胸部CT显示：（1）左侧胸腔积液伴前缘肺组织膨胀不全，左侧包裹性气胸。左肺上叶前段见一实性结节，约16mm×18mm。（2）右肺下叶后基底段见一实性结节，约22mm×14mm。

图6. 2025年3月31日胸部CT

·2025年4月2日给予培美曲塞单药联合贝伐珠单抗静脉滴注治疗，同时继续他雷替尼口服。

专家点评

该患者为ROS1融合Ⅳ期肺腺癌患者，并伴PTTM及多器官衰竭，情况危急。其中，PTTM是肿瘤患者易发生的致命性并发症之一，中位生存期仅为9天1。据统计，PTTM在实体瘤中的发生率约为1%-3%，尤以腺癌好发2。PTTM患者大多会出现不明原因的快速进展性呼吸困难、低血氧症、D-二聚体升高以及乳酸脱氢酶升高、肺动脉高压等，缺乏特异性症状，易造成漏诊、误诊3。该患者出现肺动脉高压、D-二聚体升高以及呼吸困难等，因此需考量PTTM的可能性。

除诊断困难外，该致命性疾病亦缺乏行之有效的治疗方案。研究者发现针对原发肿瘤的治疗、抗凝以及抗炎治疗等可部分缓解患者症状，为后续治疗争取时机。针对本病例，临床医师不仅给予了机械通气、抗感染、保肾以及保肝等多种对症支持治疗为后续治疗争取时间，并依据患者基因突变状况以及PPTM患者肺血管血栓中较高的VEGF表达阳性率，给予了ROS1抑制剂他雷替尼以及抗血管生成药物贝伐珠单抗治疗。该治疗策略参考了他雷替尼在TRUST-I研究中的表现。在该中国多中心、单臂、开放标签、关键Ⅱ期临床试验中，他雷替尼展现出了良好的疗效与可控的安全性4。研究数据显示，在TKI初治患者（n=106）中独立审查委员会（IRC）根据RECIST 1.1评估确认的客观缓解率（cORR）为90.6%，2年无进展生存期（PFS）率为70.5%，mPFS及中位缓解持续时间（mDoR）均未达到。在既往经克唑替尼治疗的患者（n=66）中，他雷替尼的cORR为51.5%，mPFS为7.6个月，mDoR为10.6个月。此外，无论是在初治还是经治人群中，他雷替尼均起效迅速，中位至缓解时间均为1.4个月。

该患者的肿瘤病灶快速缓解充分体现了他雷替尼的良好抗肿瘤作用。经过综合治疗，患者成功脱离危险，从ICU转入专科病房接受后续治疗。该病例不仅为我们展现了PTTM合并肺癌的临床诊断要点，也为临床治疗提供了参考案例。

审批编码：ZC202504220008

参考文献

1. Uruga H, Fujii T, Kurosaki A, et al. Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy: a clinical analysis of 30 autopsy cases. Intern Med. 2013;52(12):1317-1323.

2. Godbole RH, Saggar R, Kamangar N. Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy: a systematic review. Pulm Circ. 2019;9(2):2045894019851000.

3. 张甲燚，陈玲，周宏,等. 肺肿瘤性血栓性微血管病的早期识别与处理. 国际呼吸杂志，2023，43(07):745-751.

4. Li W, Xiong A, Yang N, et al. Efficacy and Safety of Taletrectinib in Chinese Patients With ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: The Phase II TRUST-I Study. J Clin Oncol. 2024;42(22):2660-2670.

编辑：Felicia

审校：Felicia

排版：kenken

执行：Aurora

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