Gastroenterology丨谈高/智发朝/任玥欣合作揭示FUT7促进Treg肠道归巢和促进其免疫抑制改善IBD肠道免疫稳态

炎症性肠病 (IBD) 是一种病因不明的难治性肠道炎症性疾病。目前的治疗主要依赖于针对炎症因子的生物制剂，但长期使用这类药物有产生药物抗体和感染等不良反应，且有些患者对这类药物无反应，因此迫切需要阐明IBD的发病机制以开发新的安全有效的药物。肠道免疫稳态失调被认为在IBD发病机制中起到至关重要的作用。调节性T细胞 (Tregs) 通过控制过度的免疫反应及促进组织再生和修复，在维持组织免疫稳态方面发挥关键作用，但在IBD患者炎症肠黏膜中其数量相对不足，目前尚不清楚这种不足的病因及相关机制。这一空白限制了针对IBD精准治疗策略的开发。

近日，南方医科大学南方医院的谈高和智发朝教授，联合南方医院赣州医院 (赣州市人民医院) 的任玥欣教授团队在Gastroenterology期刊上发表题为FUT7 improves intestinal immune homeostasis in IBD by enhancing Treg intestinal homing and immunosuppression的研究论文，发现FUT7通过促进Tregs的肠道归巢并增强其免疫抑制功能改善肠道免疫稳态，而靶向Tregs上调FUT7表达可能成为IBD的新型治疗策略。

之前研究发现FUT7 (α1,3岩藻糖基转移酶VII) 特异地催化CD15s形成，它是E-，L-，和P-选择素的核心识别表位，在白细胞-内皮粘附和介导淋巴细胞迁移中起到重要作用。因此，研究人员先通过流式细胞术检测活动期和静止期IBD患者及健康人的血样发现CD15s+ Tregs在活动期IBD患者中显著减少，进一步对肠道黏膜组织行免疫荧光检测发现在IBD患者的炎症肠黏膜中CD15s+ Foxp3+ 细胞明显减少。随后分选出Tregs行转录组测序分析，RNA-seq结果显示FUT7转录本在活动期IBD患者中显著减少，RT-PCR结果进一步证实活动期IBD患者Tregs细胞中FUT7表达下调。这些结果表明IBD患者Tregs中由FUT7介导的CD15s生成减少，会损害这类细胞向炎症肠黏膜迁移的能力。

为证实Fut7在控制Treg向肠道迁移中的作用，研究人员构建了Treg特异性Fut7敲除(CKO)小鼠，并利用硫酸葡聚糖钠诱导IBD模型。结果显示，同对照组相比，CKO小鼠结肠Tregs比例显著降低，进一步采用同一小鼠结肠与脾脏Tregs的比值来反映Tregs向肠道迁移的能力，发现CKO小鼠的这一比值也显著低于对照组，表明Fut7缺失损害了Tregs向肠道的归巢能力。与此一致，CKO小鼠表现出更严重的结肠炎。此外，研究人员利用Rag2-/-小鼠构建了CD4+ CD45RBhi CD25lo T细胞转移性肠炎模型，并利用流式细胞术分选CD4+ CD25hi CD127lo Tregs体外培养并转染Fut7-siRNA或转染nc-siRNA，再把它们通过尾静脉注射到此模型小鼠中，结果显示，转染nc-siRNA的Tregs可抑制肠炎，而转染Fut7-siRNA的Tregs则不能，表明Fut7赋予了Tregs缓解肠炎的能力。

进一步综合运用质谱流式细胞术、免疫沉淀实验、表面等离子体共振实验、体外抑制实验等实验技术方法，研究人员发现Fut7通过竞争底物GDP-岩藻糖，抑制Fut8介导的PD1表达，从而增强Tregs的免疫抑制功能。为探索上调Tregs中FUT7表达是否具有治疗IBD的作用，研究人员设计了一种特异性靶向Tregs表达Fut7的纳米颗粒，并在小鼠IBD模型中验证其疗效，结果显示它能显著减轻小鼠的肠黏膜炎症及减少TNF-α、IL-6、IFN-γ、IL-17等多种促炎因子的表达水平，表明靶向Tregs上调FUT7可能成为治疗IBD的一种有效方法。

综上所述，这项研究揭示FUT7表达下调引起肠道Tregs归巢减少及其免疫抑制功能减弱是IBD肠道免疫稳态失调的关键机制。此外，该团队还研发了一种特异性靶向Tregs表达FUT7的纳米药物，此款纳米药物已获国家新药发明专利授权。未来该团队将对此款纳米药物进行临床转化以造福IBD患者。此研究不仅为IBD发病机制提供了新见解，还为开发IBD新型疗法开辟了道路。基于FUT7的干预手段或将成为IBD个性化治疗的重要方向。

原文链接：https://doi.org/10.1053/j.gastro.2025.02.041

制版人：十一

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