《Cell》：首次创新性提出14大衰老标志+衰老基因！

「衰老的生物标识」，在这十几年来一直是帮助我们理解衰老过程、指导抗衰实践的一个“核心地图”。从2013年最初的9大标识，再到2023年“升级扩充”为12大标识，它不仅一路指引着衰老研究的进步，更是大大提升了我们对衰老的认识和抗衰的热情。

而今天，衰老标识再次迎来了重要突破——

今日，由最初提出衰老标识的核心研究者Guido Kroemer、Carlos López-Otín、Vadim Gladyshev等人的顶尖学者团队，在国际顶级期刊《Cell》上向我们展示了最新的衰老理论[1]，不仅将衰老标志从12个扩充至14个，还提出了许多衰老相关的新概念，为我们讲述了未来“精准抗衰”的新可能！

接下来回到正题，那么，两大新增标识究竟是什么？又为何提出了这些新的观点？接下来就请跟派派一起尝尝鲜~

从12到14，衰老标志扩军

目前，原有的这十二个标志虽然十分重要，但还是不足以完全描绘出衰老的复杂全貌。于是，全新的两大衰老标识就应运而生，将原有的扩充为了「衰老十四大标识」。那么，这两大新标识具体是什么？又为何被列入其中呢？

图注：新的衰老14大标识，及其在衰老过程中的作用示意图

新标识1：细胞外基质变化

首先，第一个被加入的是「细胞外基质变化」（Extracellular matrix changes）。

细胞外基质（ECM）是细胞赖以生存的环境，主要由胶原蛋白、弹性蛋白、透明质酸等多种大分子构成，就像细胞依附的“骨架”，但它不仅提供结构上支持，还影响了细胞的功能和组织的健康状态。

图注：细胞外基质的大致组成图示

年轻时，细胞外基质是充满活力与弹性的，但随着衰老，ECM会发生明显的变化。

比如里面重要的支撑结构胶原蛋白可能会发生过多的粘连，导致组织变硬、失去弹性；此外，ECM成分的新陈代谢也会随着衰老而失去平衡，导致组织僵硬、状态紊乱。

听起来好像是衰老才导致了这些变化，但研究者却发现：ECM其实能与其他衰老标识相互作用，甚至可能是衰老的驱动者！

例如，“僵硬”的ECM会阻碍细胞正常的代谢和发挥功能，可能加剧干细胞耗竭、基因组不稳定、端粒缩短、蛋白质稳态丧失等。此外，ECM的改变还影响了细胞之间的信号“通讯”，容易导致慢性y症和细胞衰老，从而又进一步推动了衰老。

一项关于长寿动物裸鼹鼠的研究就提供了一个很好的例子[2]——裸鼹鼠拥有合成高质量透明质酸（关键ECM成分）的基因，而当研究者将这个基因转移到小鼠体内后，小鼠的健康寿命和总寿命都大大延长！同时，这些小鼠患癌率降低、y症减轻，连肠道屏障都得到了“加固”。

图注：ECM的改善大大延长了小鼠的健康寿命和总寿命

正是这种对多种组织衰老普遍、系统、独立的影响，再加上它与各大衰老标识的密切作用，让学者们将「细胞外基质变化」作为一项独立的标志，加入了衰老标识之中。

而另一项新增的标识则与上述标识截然不同，是将目光从微观层面，转移到了非常宏观的社会方面——心理-社会隔离。

新标志2：心理-社会隔离

心理-社会隔离（Psychosocial isolation）指的是个体缺乏社会联系、感到孤独、与社会活动脱节的状态。可能有人会疑惑：老年人心情不好、感觉孤单，这也能算衰老标志？学者们给出的答案是：不仅算，而且证据确凿！

随着子女离开父母独立生活、退休后脱离工作环境和社交圈、行动不便娱乐活动变少等等，老年人经常会缺乏亲人、朋友的陪伴，从而感到难过、孤单、与社会脱节。但这种长期的心理-社会隔离并非仅是“不开心”这么简单，而是会实实在在地损害我们的健康：

焦虑、抑郁、孤独感和睡眠的障碍，都会持续激活身体的“应激系统”，激活神经内分泌系统，让身体一直处于本能中的的警戒、应激状态，久而久之，就会在生理上继续加速衰老。这些心理-社会隔离因素已被证明会损害免疫功能、增加y症水平、影响心血管健康。

相关研究中，不仅缺乏社交互动的小鼠寿命更短，这种影响也在人类身上有所展现。研究表明，社会支持度低是健康不佳和S亡风险增加的预示因子，而积极的互动、良好的社会支持，甚至几代同堂的家庭模式，都被发现与更长的健康寿命相关[3]。

因此，学者们将「心理-社会隔离」这个看似属于心理学和社会学范畴的宏观概念纳入了衰老标志中，还体现了我们对衰老认识的深层进步：除了要关注细胞、分子层面的变化，也不要忽视心理因素对衰老的影响，还要更加关注老年人的“心”与社会的联结~

超越标志本身：

衰老基因“新概念”与精准抗衰未来！

除了更新衰老标志，这篇综述还引入了几个新概念，其中最新、最有启发性的，当属衰老驱动基因（Gerogenes）与抑衰基因（Gero suppressors）概念。

是不是听着有点耳熟？没错！这很像A症研究中的癌基因（Oncogenes）和抑癌基因（Tumor Suppressors）。

衰老与A症之间一直存在许多的“共性”，派派之前也曾多次将衰老细胞与癌细胞的特征联系在一起。而在本文中，研究者们正式地将衰老相关基因类比了A症研究中的癌基因与抑癌基因，分为了衰老驱动基因与抑衰基因：

衰老驱动基因（Gerogenes）

衰老驱动基因，顾名思义就是可能会加速衰老的基因。比如，一些本来“正常”的基因如果表达过多，就会增加衰老相关J病的风险，例如IGF-1。

其次，一些基因出现表达错误的变异也会加速衰老，一种编码核纤层蛋白的LMNA基因，在发生突变后就会产生异常的蛋白质，直接导致早衰症发生。

此外还有种情况：一些基因存在功能类似的不同“版本”，但有些版本的基因会携带更高的衰老风险。例如APOEε4基因，携带它就会显著增加罹患阿尔茨海默病和心血管J病的风险。

抑衰基因（Gerosuppressors）

而抑衰基因则是能够延缓衰老的基因，它们有助于维持身体的年轻态、延缓衰老。然而，一旦这些基因发生功能缺失性突变、表达下调或功能受损，就会加快衰老。

例如，与APOEε4作用相反的APOEε2基因是与长寿人群显著相关的特定基因，还被称作“长寿保护基因”；此外还有负责修复DNA损伤、维持基因组稳定的基因，如BRCA1/2和ERCC6/8等。

看完以上概念，有的人可能会疑惑：促衰基因和抑衰基因表达的改变都会引起衰老加速，那二者如何区分？其实，衰老驱动基因与抑衰基因的关键区别就在于：基因表达变化带来的影响是“增强了坏作用”（促衰基因）还是“削弱了好作用”（抑衰基因）。

而这两种基因的提出，对比起那些难以精准测量的衰老“症状”（例如自噬），会更容易通过基因测序、转录组学、蛋白质组学等技术进行精准的检测和量化，从而更好地帮助我们直观理解、检测衰老。还为未来抗衰方向——精准老年医学“铺好了路”。

精准老年医学（Precision Geromedicine）的未来

研究者提到，类比“精准肿瘤学”根据A症基因特征来定制治疗方案，未来我们或许可以根据每个人不同的“衰老基因图谱”，再结合蛋白质、代谢、生活方式等，找到精准到每个人自身的最佳抗衰方案。

例如，研究者们可以针对特定的衰老驱动基因开发靶向药物；而对于“抑衰基因”功能不足的人，则可以开发增强基因功能，或对基因下游通路进行“改善”。

此外，研究者提出，今后的精准老年医学不再是传统的“生病才看医生”模式，而是“防患于未然”模式，包含了主动健康（在身体还健康时就积极抗衰）、精准预防（根据基因等其他因素精准规避衰老风险）、早期拦截（在J病“萌芽期”或出现症状前就捕捉信号并干预）。

图注：精准老年医学原理

除了以上重点，研究者还提出，未来对衰老相关J病的认识可能还需要更加细化，精准区分全身衰老、局部衰老和老年病。

图注：与衰老相关的J病

我们常将衰老与各种老年病联系起来，但一些衰老相关的J病（ARDs）可能仅仅代表了特定器官或系统的衰老，而不是全身性的衰老，例如关节炎等。因此，精准的区分这些不同“层次”的衰老，才能明确问题的根源，才更有利于我们精准、个性化地对抗衰老~

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—— TIMEPIE ——

号外！时光派第六届衰老干预论坛火热筹备中！集结哈佛、剑桥、北大、巴克研究所等40+学者与行业领袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干预特别课程：洞悉长寿行业，搭建合作平台丨生物极客闭门会议：聚焦抗衰实践可复制性丨抗衰科技博览会：五大方案，产学深度交融（感兴趣的读者可V：timepie08）。千人”长寿盛会“，期待有你同行。