Adv Sci丨刘敬平团队通过代谢重编程体内组织产生治疗性细胞外囊泡干预慢性器官损伤

近年来，细胞外囊泡（EV）疗法已在再生医学等领域展现出良好的应用前景。但是，当前基于体外细胞培养产生外源性EV治疗策略的临床转化应用（特别是干预慢性组织/器官损伤）仍面临巨大挑战，由于大规模制备EV耗时长、成本高及活性难以质控等，且慢性疾病需要长期反复大量给予外源EV。因此，急需开发一种新型替代性EV疗法以解决上述难题。

近期，四川大学华西医院刘敬平研究员团队在Advanced Science期刊发表了题为In Vivo Reprogramming of Tissue-Derived Extracellular Vesicles for Treating Chronic Tissue Injury through Metabolic Engineering的研究论文。报道了受运动可增强骨骼肌线粒体代谢和EV分泌的启发，开发了AAV介导的骨骼肌线粒体代谢重编程可模拟运动产生的益处，在体内肌肉组织产生治疗性EV同时改善慢性肾脏病（CKD）及其并发肌肉损伤。线粒体代谢重编程改变了损伤骨骼肌的EV分泌模式（降低致病性EV组分，增加有益性EV组分），这些组织EV可通过循环到达其它组织/器官包括肾脏和肌肉，同时降低CKD肾脏炎症/纤维化和骨骼肌损伤。本研究首次提出通过代谢重编程体内组织产生治疗性EV的策略，其有望成为干预多种慢性疾病的潜在疗法。

研究报道运动可改变骨骼肌EV分泌模式从而促进全身健康，提示调控内源性组织EV分泌可提供一种新的慢性疾病治疗途径。因此，该研究首先通过数据库数据分析发现运动后人和小鼠骨骼肌组织中线粒体相关基因表达升高，而后在小鼠运动模型上验证，发现运动可促进骨骼肌线粒体生物合成相关蛋白表达和EV分泌。采用AAV-tfam介导小鼠骨骼肌线粒体代谢重编程模拟运动带来的益处，结果发现重编程后改变小鼠骨骼肌组织EV分泌模式，增加EV中抗氧化组分和肌肉合成因子，且在体内外降低肌肉损伤和肾脏纤维化，提示内源性重编程骨骼肌来源EV可用于慢性组织损伤治疗。

进一步机制研究发现，上调TFAM促进成肌细胞线粒体生物合成、脂肪酸代谢、生长因子和EV合成，而抑制线粒体功能或脂肪酸代谢均会降低EV和生长因子合成，这提示TFAM介导的线粒体重编程可能改变EV分泌模式和EV组分分选机制。采用运动或代谢重编程来源EV也可缓解成肌细胞线粒体损伤和肾小管细胞纤维化表型。小鼠骨骼肌来源EV蛋白组学分析也得到类似结果，表明线粒体代谢是影响EV合成及其治疗性分子分选的重要因素之一。

综上所述，该研究发现慢性肾病过程中受损肌肉组织线粒体功能降低，产生大量致病性EV，而通过AAV-TFAM介导的线粒体代谢重编程可改变CKD受损肌肉组织的EV分泌模式和EV组分分选机制，这种内源性重编程组织EV不仅可以降低肌肉损伤还可通过循环系统到达其它组织/器官，缓解CKD肾脏炎症和纤维化。这项研究工作为进一步探索基于调控体内组织EV治疗慢性器官损伤的新策略建立了理论基础。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415556

制版人：十一

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