上海
癌症是当今医学研究面临的一大难题，随着免疫疗法以及CAR-T细胞疗法等新兴策略的出现，特定癌症类型迎来了“治愈”的希望。但目前仍有许多患者无法从这些疗法中受益，他们往往面临耐药性与复发的难题。为此，科学家正从不同维度探索抑制肿瘤生长、提升治疗有效性的抗癌策略。
在一项近期研究中，研究团队开发了一种全新的抑制剂，其能以特殊方式有效靶向蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）。这种抑制剂在特定癌细胞中展现出良好的抗增殖活性，同时具备优异的药代动力学特性，有望成为潜在的癌症治疗新策略。
图片来源： 123RF
据这篇发表于《药物化学杂志》（
Journal of Medicinal Chemistry）的论文介绍，PRMT5是一种蛋白质精氨酸甲基转移酶，负责催化精氨酸残基的对称二甲基化（SDMA）。这种修饰在基因表达调控、RNA剪接、信号传导和DNA修复等细胞过程中起着关键作用。过往研究表明，PRMT5的过度表达和活性增强与肺癌、结直肠癌和白血病等多种癌症的发生和发展密切相关。
而在这项研究中，还有另一个主角——甲硫腺苷（MTA）。MTAP是用于代谢分解MTA的酶，其编码基因与肿瘤抑制基因
CDKN2A邻近。我们知道，癌细胞中经常会出现抑癌基因的突变或缺失，这意味着MTAP也有很大概率会一同缺失。当这一情况出现时，MTA会不断累积，它们可以与PRMT5原本的底物竞争，并有效结合构成一种新的PRMT5/MTA复合物。
这种特殊的机制也为研究者提供了一个更加精准、安全的靶点。此前，靶向PRMT5的抑制剂往往会干扰健康细胞的PRMT5功能，具有不容忽视的副作用风险。而如果能基于MTA进行协同抑制，那么抑制剂可以选择性地作用于癌细胞，而不影响健康组织。
基于过去对PRMT5抑制剂的研发与晶体结构分析，研究发现MTA与PRMT5的结合位点处于酶活性中性附近，并且MTA的积累会逐渐改变PRMT5的构象，形成一个独特的结合口袋。除此之外，研究还揭示了两个分子结合的几处关键相互作用。
随后，研究团队利用药物设计平台，根据上述信息生成了一系列候选的PRMT5/MTA抑制剂。研究团队获得了候选化合物分子，并对它们的抗肿瘤活性进行了分析。在所有候选者中，化合物20（Compound 20）展现出了最大潜力，它在多个MTAP缺失的癌细胞系中表现出强烈的抗增殖活性，包括多个肺癌细胞系、淋巴瘤细胞的生长都会受到化合物20抑制。
同时，化合物20对MTAP缺失的癌细胞具有优异的选择性。在MTA存在时，化合物20对PRMT5的抑制效果显著增强，显现出了较强的MTA协同作用。
▲化合物20结构示意图（图片来源：参考资料[1]）
接下来，研究者在小鼠中评估了化合物20在体内的抗肿瘤效果。实验中，研究人员先将肺癌细胞移植到小鼠体内，形成皮下肿瘤。随后，小鼠每日会口服不同剂量的化合物20，持续21天。实验结果显示，化合物20能够显著抑制肿瘤的生长，并且呈现出剂量依赖性的效果。具体而言，随着化合物20剂量的增加，肿瘤体积显著减小。
此外，化合物20在小鼠、大鼠和狗等多种临床前物种中表现出良好的口服生物利用度。在小鼠模型中，化合物20的口服生物利用度高达105%，这表明化合物20在小鼠中具有良好的口服吸收能力，甚至超过了静脉给药。这种优势可能来自于肠道吸收过程中的某种促进作用。另外，化合物20在大鼠和狗中的生物利用度分别为81%和82.5%。这意味着化合物20在口服后能够有效地被吸收并进入血液循环，从而发挥其抗肿瘤作用。
综上可见，通过靶向PRMT5/MTA复合物，化合物20能够在MTAP缺失的癌细胞中发挥强大的抗肿瘤作用，同时减少对正常细胞的毒性。进一步的研究和临床试验将进一步探索，基于化合物20的PRMT5/MTA抑制剂能否成为治疗多种癌症的有效手段。
参考资料：
[1] Discovery of Potent, Highly Selective, and Orally Bioavailable MTA Cooperative PRMT5 Inhibitors with Robust In Vivo Antitumor Activity. Journal of Medicinal Chemistry (2025). doi: 10.1021/acs.jmedchem.4c02732
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