上海
通过基础的细胞生物学课程和教科书中的细胞图片，你可能以为我们已经完全了解了细胞内的一切。但令人惊讶的是，直到今天，我们仍然没有任何一种人类细胞类型真正完整的“组装手册”！
事实上，过去400年来，科学家们已经借助显微镜和各种革新的生物技术手段，识别出细胞中存在的几乎所有蛋白质——也就是那些维持细胞正常运转的“零件”。然而，这些蛋白质是如何组装在一起，在哪些位置协同工作，从而完成复杂的细胞功能，在不同的细胞类型中又有怎样的变化，仍然是未知领域。
近日，加州大学圣地亚哥分校（UC San Diego）Trey Ideker团队联合斯坦福大学 (Stanford University)Emma Lundberg团队、哈佛大学医学院（Harverd Medical School）Edward L. Huttlin团队（共同一作为Leah V. Schaffer和胡梦舟）在Nature期刊上发表了一项题为Multimodal cell maps as a foundation for structural and functional genomics的研究论文。该团队通过多模态数据的整合，成功构建了人类细胞内部的多模态蛋白地图，覆盖超过5000种蛋白质，特别针对与儿童骨肿瘤相关的U2OS骨肉瘤细胞。
该图谱结合了高分辨率荧光显微成像 (Immunofluoresence images)、蛋白质相互作用测量技术 (Affinity-purification mass spectrometry)，并通过体积排阻色谱（Size-exclusion chromatography mass spectrometry）实验进行了蛋白复合体的验证。并且，该团队也创新性地使用了人工智能GPT-4（类似于ChatGPT的大型语言模型）作为科学文献知识整合工具，用于为大规模图谱中的蛋白质进行自动化功能注释，尤其提升了对此前研究较少蛋白质的理解能力。
此研究成果具有广泛的应用潜力，包括引导三维结构建模、蛋白质功能预测、蛋白质的多重定位分析、不同细胞类型间的特异性比较，以及基因组数据的解读等多个方面。通过这样的整合图谱，科学家们不仅能够深入理解特定蛋白的作用，还能发现疾病相关的新型蛋白质组合与信号网络。
以结构建模为例，研究团队基于此细胞图谱，利用AlphaFold-Multimer对多个蛋白复合体进行了建模，显著提升了结构预测的准确度。其中，Rag–Ragulator复合体的建模结果不仅重现了已知结构，还揭示了两个此前被忽视的关键成员——BORCS6 和 ITPA。
同时，本研究为975种此前功能未知的蛋白质提供了具体注释，其中包括C18orf21（可能参与RNA加工）以及DPP9（参与抗病毒的干扰素信号通路）。此外，研究者还识别出21个在儿童癌症中频繁突变的蛋白质复合体。这一发现提示我们，疾病机制的研究应从个体突变转向对共同功能模块的系统性理解，即关注被突变反复扰动的细胞“核心机械系统”，而非孤立的突变事件。
长期以来，蛋白质通常被视为“一基因一功能”的执行者，但本研究揭示了大量具有多重定位和多功能属性的蛋白质，颠覆了这一简化认知。这也再次强调了整合多模态数据以全面刻画蛋白质行为的重要性。构建这样一份高分辨率的细胞蛋白地图，就如同为细胞添加了一层可以自由缩放和探索的“导航系统”。研究人员希望，未来这种方法可以拓展至更多细胞类型，推动科学家全面理解细胞组成、蛋白质功能和疾病机制，也为AI驱动的结构与功能基因组学研究打下坚实基础。
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08878-3
制版人： 十一
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