暨大学者新论文将衰老视为一种疾病，提出促衰老代谢重编程理论

延迟乃至逆转衰老，是全人类共同和永恒的追求和愿景，也是科学家们孜孜不倦地探索研究的至高课题和终极目标。

对这个研究领域的热衷探索，不仅仅反映了人类追求永生不朽的天性和科学探究生命奥秘的使命，同时也折射了一个极其现实的社会问题和医学难题。

经过人类的共同努力，人类整体寿命的确在不断延长，但是距离永生的目标却仍旧相差极远。暨南大学王志国教授表示：“如果抱着‘生老病死乃自然规律’的想法，这的确是对待生活的正确态度，但却不是对待生命的正确理念。”

他认为，以科学手段探究生命奥秘和延长生命，在过去是、在现在是、在将来也必定是人类持之以恒努力的方向，同时这也是科学研究尚未解决的诸多问题中的一个终极问题，也是他和合作者希望通过相关课题力求解决的问题。

探索人类永生的课题是一项长远的工作，而研究衰老和研究抗衰老却具有实实在在的现实意义。尽管衰老本身并未被定义为一种疾病或一类疾病，但它却是导致疾病发生发展的最大也是最关键的风险因子。尤其对于一些非传染性慢性疾病，比如癌症、糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病等，衰老起着关键作用。

随着衰老人群的日益增长，特别是在发达国家以及一些发展中国家，均存在人口老化严重的问题。从临床层面来看，假如将衰老视为一种疾病或视为一系列的非健康状态，就能助力于使用医学手段和其他干预措施来预防、延缓、治疗甚至逆转衰老过程。

而更具实际意义的是为预防、延缓、治疗，甚至逆转衰老相关疾病提供了合理和有效的支持。研究如何延长人类健康寿命（即在有生之年不生病或少生病），乃是生命科学领域的科学工作者乃至全人类当下的最为紧迫和重要的任务。

然而，我们目前对于人类衰老启动和发展过程的机制的认识深度和广度却仍然相当有限。这也是王志国团队致力于抗衰老研究而旨在解决的第二个困扰。

人类为什么会衰老以及如何衰老，是长期以来一直令科学家们迷惑的两个交织问题。尽管迄今为止人们已经提出了不下百种关于衰老的假说，但却基本上只能够反映复杂的衰老过程的某一方面，缺乏一个能够提供完整框架的中心假说来指导探索调控衰老的起始和进程的上游机制，他们的认识仍然处于碎片化的阶段，甚至有不少谬误，犹如盲人摸象。

虽然研究者们也试图整合不同衰老相关表型和机制的努力，以创建统一的理论，但至今未有任何一个理论能够完整解密衰老过程。这是他们希望解决的第三个问题。

在近期一项研究中，该团队提出一个崭新的衰老机制统一学说，即促衰老代谢重编程理论（PAMRP，Pro-aging Metabolic Reprogramming theory）。这个理论认为：衰老是由细胞代谢的退行性变化所决定。它同时具有程序性和随机性，其起始需要两者的共同作用：通过退行性代谢改变而逐渐累积的促衰老底物以及随机事件诱发的促衰老触发因素。衰老底物和触发因素两者的共同作用启动了代谢重编程，促使遗传程序发生相应的重塑，使机体发生细胞重编程和基因重编程。

同时，本次的 PAMRP 理论将关于衰老过程究竟是程序性还是随机性的争论统一为一体：程序性理论认为衰老是指导早期生长发育的有序遗传程序的延续，而随机性假说则认为衰老是随机错误积累的后果。

最为重要的是，他们的研究分析发现代谢重编程是唯一一个能够比较完整且合理解释人类即其他物种衰老过程的统一机制，而且研究具有大量的科学数据和成果作为有力的支撑。

人体的代谢是由基因预先编程的，但可以根据特定的情境通过表观遗传机制进行良性或恶性重编程。随着机体的衰老，细胞内代谢途径发生显著变化，包括能量生成、营养物质利用和代谢物质管理过程的转变，并发展微一个相对固定的新的代谢模式，这就是代谢重编程。

有趣的是，代谢重编程天然地发生于所有动物个体生长发育和成熟的三个阶段：(1) 从快速生长到生殖成熟的过渡阶段；(2) 从生育年龄的成年期到生育后年龄的过渡阶段；(3) 从生育后期到衰老过程的过渡阶段。而这个第三阶段的代谢重编程正是促衰老代谢重编程过程，这个过程有可能通过人为的干预而延迟、暂停、乃至逆转。

最后，衰老过程是一个多因素、多层面、多机制的过程。此前，有学者揭示了衰老的 12 个标志或机制，而本次的促衰老代谢重编程理论将这 12 个机制有机地归纳为细胞代谢障碍相关的四大层面，进一步统一了各派衰老学说。

日前，相关论文以《促进衰老的代谢重编程：衰老的统一理论》（Pro-Aging Metabolic Reprogramming: A Unified Theory of Aging）为题发在Engineering[1]，暨南大学首席科学家王志国与中国工程院院士&哈尔滨医科大学教授杨宝峰担任共同通讯作者。

本次成果具有一定应用前景，主要体现在以下几个方面：

一方面，他们揭示了衰老与代谢重编程的因果关系，这不仅仅解释了为什么许多目前临床上用于纠正代谢异常的药物，如降糖药、降脂药、抗癌药、减肥药等，被实验或临床证明具有延长年龄寿命或延长健康寿命和抗衰老的作用，而且也为今后发展新型的抗衰老药物指明了一个方向：维护细胞代谢稳态或纠正不良代谢重编程的新策略和新途径。

另一方面，他们揭示了衰老过程的多因素多层面多机制特性，揭示了运用《多靶点药理学》（Polypharmacology）原理设计和研发抗衰老药物的一个有效和理性的新策略，也就是运用“一药多靶”药物 (“One drug，multiple targets”or“Multitarget drugs”) 或联合用药的方法来有效预防、延缓、治疗，甚至逆转衰老过程。这一策略不仅仅是当今欧美等发达国家发展新药的新方向大趋势，而且在理论上比起传统的单靶点药物更加有效。

王志国说：“有幸的是，本人是《多靶点药理学》这门新学科分支的先驱研究者之一，被Springer NatureCambridge Scholars Publishing分别邀请撰写了《多靶点药理学：原理与方法》（Polypharmacology: principles and methodologies）和《抗衰老多靶点药理学》（Anti-Aging Polypharmacology）两部英文专著。”

目前，王志国团队正在运用 PAMRP 理论、多靶点药理学原理以及微小 RNA 干扰技术《MicroRNA Interference Technologies》（由王志国本人于 2009 年提出和撰写，并由Springer Nature出版的英文专著）三者的结合，研发转化抗衰老药物，而且已经获得一些相当乐观的数据和结果。

据了解，该团队的后续研究计划包括：(1) 深入的衰老机制和长寿机制的理论研究；(2) 抗衰老药物的转化研究。

前者主要聚焦于发现和确定关键性的衰老和抗衰老因子以及关键性的长寿基因；后者主要立足于验证关键性的抗衰老和延寿靶点，并运用他们自主创新的小核酸技术发展抗衰老药物和治疗衰老相关疾病的药物。

王志国认为，《促衰老代谢重编程》学说、《多靶点药理学》原理和方法、《微小 RNA 干扰技术》三者的有机结合，不仅仅能够被应用于抗衰老理论研究和转化研究，而且能够应用于衰老相关疾病以及非衰老相关的疾病的预防和治疗药物发展，同时也是发展核酸药物的新策略和新机遇。

参考资料：

1.Wang, Zhiguo, and Baofeng Yang. "Pro-Aging Metabolic Reprogramming: A Unified Theory of Aging."Engineering(2024).

运营/排版：何晨龙