上海
病毒感染是生命健康的重要威胁之一。固有免疫系统是抵抗和清除病毒入侵的重要防线，是近年来的前沿研究热点。蛋白翻译后受到多种形式修饰，比如泛素化、磷酸化、乙酰化和乳酸化等，这些修饰调控着蛋白生物学功能，影响众多细胞生命活动。蛋白泛素化与去泛素化修饰在抗病毒固有免疫中起到重要作用，但是其分子机制还未完全阐明，尤其E3泛素连接酶自身被泛素化修饰调控及其在抗病毒固有免疫中的作用，仍需深入探究。
近日，来自深圳大学医学部基础医学院陈玮琳教授团队在Cell Death & Differentiation发表了The USP43/RNF2 axis negatively regulates antiviral innate immunity by promoting TBK1 ubiquitination and degradation的文章，赵西宝和狄乾乾助理教授为本研究共同第一作者，研究团队发现去泛素化酶USP43能够通过去泛素化稳定E3泛素连接酶RNF2，进而促进TBK1泛素化降解，负向调控细胞及机体抗病毒固有免疫。该工作揭示了泛素化/去泛素化以及E3泛素连接酶自身泛素化修饰调控在抗病毒固有免疫中起到至关重要的作用。
该团队首先利用去泛素化酶质粒库，通过双荧光素酶报告基因系统，筛选到USP43具有负向调控IFN-β-luci的作用。接下来，团队利用小鼠原代巨噬细胞及HeLa细胞敲低或过表达USP43，发现USP43敲低或过表达显著影响病毒感染诱导的I型干扰素及干扰素刺激基因的表达，调控细胞抗病能力，提示USP43在细胞抗病毒固有免疫中发挥重要作用。为了进一步验证相关结果，团队构建了Usp43敲除小鼠，体内病毒感染实验表明，Usp43敲除显著增强了小鼠I型干扰素的产生和机体抗病毒能力。
为了确定USP43调控抗病毒固有免疫的分子机制，该团队利用定量蛋白质组学质谱分析，发现USP43能够促进TBK1降解。进一步研究表明，USP43能够促进TBK1泛素化，并通过蛋白酶体途径降解，进而负向调控I型干扰素及干扰素刺激基因的表达。USP43是一种去泛素化酶，一般其功能为去泛素化稳定底物蛋白，而本研究发现USP43能够促进TBK1泛素化降解，提示中间可能涉及其它E3泛素连接酶。结合多组学质谱分析（Co-IP混合物质谱分析和泛素化修饰定量蛋白质组学质谱分析）和机制研究，揭示了USP43通过去泛素化稳定E3泛素连接酶RNF2，从而促进TBK1泛素化降解，负向调控抗病毒固有免疫应答。为了验证USP43促进TBK1降解依赖于RNF2，该团队进行了USP43、RNF2和TBK1体外IP实验，结果证实USP43与TBK1并不存在直接的相互作用，USP43与TBK1相互作用依赖于RNF2。同时，在RNF2敲低的细胞中，过表达USP43不能促进TBK1降解及抑制干扰素和干扰素刺激基因的表达。
该研究阐明了USP43/RNF2轴在调控细胞及机体抗病毒固有免疫中的作用，揭示了泛素连接酶RNF2自身泛素化修饰的调控过程，为病毒感染性疾病的防治提供新的见解和潜在治疗靶点。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01491-x
制版人：十一
BioArt
Med
Plants
人才招聘
会议资讯
学术合作组织
（*排名不分先后）
战略合作伙伴
（*排名不分先后）
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
