丁苯酞治疗轻度认知障碍新证据

　　2025年3月31日，首都医科大学宣武医院魏翠柏教授团队的最新研究结果“Structural and metabolic topological alterations associated with butylphthalide treatment in mild cognitive impairment: Data from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial”在国际学术期刊《Psychiatry and Clinical Neurosciences》(IF=5.0，JCR Q1)杂志上发表。研究结果表明：丁苯酞可以显著提高阿尔茨海默病(AD)源性轻度认知功能障碍(MCI)患者脑结构网络的全局效率，表明丁苯酞能够恢复AD源性MCI患者脑结构网络中的异常组织。研究同样验证了基于神经成像技术和机器学习联用建立的基线期结构与代谢网络指标预测丁苯酞疗效的模型，其准确性高达88.93%，表明基线期多模态脑网络可作为丁苯酞治疗MCI疗效的预测指标。

　　研究背景

　　阿尔茨海默病(AD)是老年人常见的神经退行性疾病，是痴呆的主要原因。轻度认知障碍(MCI)是正常衰老和痴呆之间的过渡阶段，与痴呆的高风险相关且部分可逆。因此，早期有效地治疗AD引起的MCI可能是阻止AD发展的关键。在最新的研究中AD被认为是一种“失连接综合征”，可通过一系列神经成像技术进行识别，比如氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)和磁共振成像(MRI)，这些神经成像技术提供的脑结构和代谢网络指标对于评估AD的进展和抗AD药物的有效性和机制提供了新的见解。丁苯酞是一种创新型药物，可以靶向脑损伤的多种病理机制，临床广泛应用于急性缺血性脑卒中的治疗，多项临床研究也显示了丁苯酞对于血管性认知功能障碍和血管性痴呆的有效性和安全性。本研究旨在通过联合FDG-PET、MRI和机器学习等技术手段，评估丁苯酞治疗AD源性MCI的潜在作用机制。

　　研究方法

　　本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，将符合纳排标准的270名遗忘型MCI受试者按1：1随机分配到药物组和安慰剂组，分别给予丁苯酞软胶囊(200mg/次，3次/日)和安慰剂。在基线和12个月随访时收集人口统计学数据、神经心理学、脑MRI和FDG-PET，通过影像学处理构建多模态脑网络，评估药物的潜在作用机制，并通过支持向量机等机器学习方法建立基于基线期多模态脑网络的疗效预测模型。药物治疗的有效性定义为阿尔茨海默病评估量表认知子量表(ADAS-cog)评分从基线到12个月随访时下降>2.5。

　　研究结果

　　根据接受神经成像检测的不同，将受试者分为样本1(接受MRI检测)和样本2(接受PET检测)，基线特征结果显示在两个样本中，药物组和安慰剂组之间无显著性差异(表1)。

表1 不同人群神经影像学数据的基线特征　　

　　通过运用MRI检测脑结构网络，PET检测脑代谢网络，分析药物组和安慰剂组受试者认知和脑网络指标随时间的变化情况。在全局水平上，脑结构网络中明显存在治疗×时间对全局效率(Eglob)的显著交互作用(图1a)，而在脑结构和代谢网络中没有发现治疗×时间在其他全局脑网络指标中的交互作用(图1b)。简单效应分析显示，在药物组中，随访期脑结构网络全局效率(Eglob)显著提高，而在安慰剂组中，从基线到随访，脑结构网络全局效率(Eglob)呈下降趋势(图1)。

　　图1(a)治疗×时间在脑结构网络全局指标中的交互作用(样本1)；(b)治疗×时间在脑代谢网络全局指标中的交互作用(样本2)

　　对有效组和无效组的脑网络指标的纵向变化规律进行分析，发现药物效应与时间在脑结构和脑代谢网络指标上存在显著的交互作用。对于全局网络指标，在结构网络中的全局效率(Eglob)和特征路径长度(Lp)上发现了显著的药效×时间交互作用(图2a)，而在脑结构和脑代谢网络的其他全局指标上没有检测到显著的交互作用(图2b)。简单效应分析显示，有效组受试者在随访中脑结构的全局效率(Eglob)显著提高，脑结构特征路径长度(Lp)显著缩短，而无效组中这两个网络指标几乎没有纵向变化(图2)。

　　图2 (a)药物效应×时间在脑结构网络全局指标中的交互作用。(b)药物效应×时间在脑代谢网络全局指标的交互作用　　

　　通过比较治疗×时间和药效×时间的交互作用分析结果(关于节点网络指标的分析结果详见文章原文)，发现两个结果之间存在5个重叠的脑结构网络指标，包括全局效率、左侧旁中央小叶度中心性、右侧颞下回度中心性、左侧内侧额上回节点效率，以及左侧旁中央小叶节点效率。这些脑结构网络指标位于三个脑区，位置和形态如图3a所示。此外，对不同认知亚组之间重叠指标纵向变化差异的单因素方差分析表明，在5个重叠指标中，只有左侧旁中央小叶度中心性的纵向变化在五个认知亚组中显示出显著差异性(P=0.037)。随着认知改善逐渐减弱至恶化，左侧旁中央小叶度中心性显示出更高的正增长(图3b)。

　　图3 （a）在重叠的大脑区域中，治疗组×时间和药物疗效组×时间对节点指标的交互作用效应是潜在显著的。（b）不同认知变化组的重叠指标组间差异的单因素方差分析

　　在MRI特征、PET特征和MRI+PET特征训练的三个药物疗效预测模型中，MRI+PET特征训练的模型性能最好(准确率：88.93%，特异性：90.93%，敏感性：85.13%，AUC:0.952[95%置信区间，0.929-0.965]，45次交叉验证的平均ROC曲线见图4a)。由多模态网络特征训练的模型高频特征(经特征筛选，在45次交叉验证中存活频率百分比>50%)位于三个大脑区域：右侧杏仁核、左侧楔叶及右侧旁中央小叶(图4b)。

　　图4 (a)采用不同特征模态的45次交叉验证的平均接收者操作特征曲线(ROC曲线)。(b)基于45次交叉验证的多模态网络模型的最优特征子集中高频特征的大脑区域　

　　研究结论

　　丁苯酞可以修复AD源性MCI患者结构网络的异常组织，基线多模态网络指标可以作为丁苯酞治疗效果的预测标志。这些发现加深了我们对丁苯酞药理机制的理解，并强调了脑网络特征作为评估药物疗效的预测标志物的潜力，这将有助于AD的个体化治疗。