上海
胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，预后极差。目前的标准治疗方案包括最大程度的手术切除，随后进行化疗和放疗，但这些手段仅能延长患者生存期，无法根治肿瘤。即使接受积极的治疗，GBM患者的5年生存率仍低于10%。因此，迫切需要开发更有效的治疗策略来对抗这一致命性疾病。
近年来，免疫治疗在多种癌症中取得了突破性的进展，尤其是在黑色素瘤和肺癌等肿瘤中展示了持久的缓解效果。然而在GBM中，临床试验结果显示免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效有限。这主要是因为GBM肿瘤微环境（TME）包含多种免疫抑制性细胞，例如肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。因此，深入研究TAMs在GBM进展中的分子机制，寻找新的免疫治疗靶点，成为提升GBM免疫治疗效果的关键。
Peiwen Chen团队之前发表在JCI的文章表明，在缺氧（hypoxia）环境下，Legumain（LGMN，也叫AEP）在GBM的TAMs中高度富集，并可促进其免疫抑制功能。然而，LGMN是否可直接影响TAM的浸润及GBM生物学仍不清楚。
近日，美国克利夫兰医学中心Peiwen Chen团队在Journal of Clinical Investigation杂志上发表了题为Targeting legumain-mediated cell-cell interaction sensitizes glioblastoma to immunotherapy in preclinical models的研究文章。
本研究揭示了TAM衍生的LGMN通过自分泌和旁分泌的机制促进GBM进展，并提出了新的治疗靶点。主要发现如下：
1. LGMN促进TAM浸润（自分泌作用）
• LGMN可通过激活GSK3β-STAT3信号通路，增强TAM的迁移能力，促进其在肿瘤中的聚集。
• GSK3β-STAT3通路的活化增加了TAM的免疫抑制功能，使T细胞无法有效攻击肿瘤细胞。
2. LGMN促进GBM细胞增殖与存活（旁分泌作用）
• TAM分泌的LGMN可激活整合素αV-AKT-P65信号通路，从而增强GBM细胞的增殖能力，并提高其对不利环境的耐受性。
• 该通路的激活使GBM细胞更恶性，并进一步强化了肿瘤微环境的免疫抑制状态。
3. 靶向LGMN相关通路可有效抑制GBM进展
• 研究人员分别靶向GSK3β/STAT3（TAM通路）和整合素αV（肿瘤通路）进行干预，结果表明，联合这两种治疗策略能显著降低肿瘤负荷。
• 同时靶向TAM通路和肿瘤通路可与抗PD-1治疗联合应用，显著改善其在GBM中的疗效，克服肿瘤免疫耐受问题。
本研究首次揭示了TAM衍生的LGMN在GBM进展中的双重作用，并提出了新的免疫治疗靶点。通过抑制LGMN的相关通路，可有效降低TAM浸润、增强T细胞抗肿瘤免疫力，并抑制GBM细胞的生长和存活。此外，该策略可与PD-1免疫检查点抑制剂联合应用，提高GBM患者对免疫治疗的敏感性，为克服免疫耐受提供了新的可能性。总之本研究不仅深化了对TAM-肿瘤细胞相互作用的理解，还提供了潜在的联合治疗策略，为未来GBM的临床治疗奠定了坚实的基础。
美国克利夫兰医学中心Peiwen Chen博士为该文章的通讯作者。该课题组欢迎对癌症生物学研究感兴趣的博士后加入！更多信息请访问实验室网站:
https://www.lerner.ccf.org/cancer-biology/peiwen-chen/
原文链接：https://www.jci.org/articles/view/186034
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