JCI丨Peiwen Chen团队揭示同步阻断巨噬细胞和肿瘤细胞的信号转导使胶质母细胞瘤由“冷”变“热”

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，预后极差。目前的标准治疗方案包括最大程度的手术切除，随后进行化疗和放疗，但这些手段仅能延长患者生存期，无法根治肿瘤。即使接受积极的治疗，GBM患者的5年生存率仍低于10%。因此，迫切需要开发更有效的治疗策略来对抗这一致命性疾病。

近年来，免疫治疗在多种癌症中取得了突破性的进展，尤其是在黑色素瘤和肺癌等肿瘤中展示了持久的缓解效果。然而在GBM中，临床试验结果显示免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效有限。这主要是因为GBM肿瘤微环境（TME）包含多种免疫抑制性细胞，例如肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。因此，深入研究TAMs在GBM进展中的分子机制，寻找新的免疫治疗靶点，成为提升GBM免疫治疗效果的关键。

Peiwen Chen团队之前发表在JCI的文章表明，在缺氧（hypoxia）环境下，Legumain（LGMN，也叫AEP）在GBM的TAMs中高度富集，并可促进其免疫抑制功能。然而，LGMN是否可直接影响TAM的浸润及GBM生物学仍不清楚。

近日，美国克利夫兰医学中心Peiwen Chen团队在Journal of Clinical Investigation杂志上发表了题为Targeting legumain-mediated cell-cell interaction sensitizes glioblastoma to immunotherapy in preclinical models的研究文章。

本研究揭示了TAM衍生的LGMN通过自分泌和旁分泌的机制促进GBM进展，并提出了新的治疗靶点。主要发现如下：

1. LGMN促进TAM浸润（自分泌作用）

• LGMN可通过激活GSK3β-STAT3信号通路，增强TAM的迁移能力，促进其在肿瘤中的聚集。

• GSK3β-STAT3通路的活化增加了TAM的免疫抑制功能，使T细胞无法有效攻击肿瘤细胞。

2. LGMN促进GBM细胞增殖与存活（旁分泌作用）

• TAM分泌的LGMN可激活整合素αV-AKT-P65信号通路，从而增强GBM细胞的增殖能力，并提高其对不利环境的耐受性。

• 该通路的激活使GBM细胞更恶性，并进一步强化了肿瘤微环境的免疫抑制状态。

3. 靶向LGMN相关通路可有效抑制GBM进展

• 研究人员分别靶向GSK3β/STAT3（TAM通路）和整合素αV（肿瘤通路）进行干预，结果表明，联合这两种治疗策略能显著降低肿瘤负荷。

• 同时靶向TAM通路和肿瘤通路可与抗PD-1治疗联合应用，显著改善其在GBM中的疗效，克服肿瘤免疫耐受问题。

本研究首次揭示了TAM衍生的LGMN在GBM进展中的双重作用，并提出了新的免疫治疗靶点。通过抑制LGMN的相关通路，可有效降低TAM浸润、增强T细胞抗肿瘤免疫力，并抑制GBM细胞的生长和存活。此外，该策略可与PD-1免疫检查点抑制剂联合应用，提高GBM患者对免疫治疗的敏感性，为克服免疫耐受提供了新的可能性。总之本研究不仅深化了对TAM-肿瘤细胞相互作用的理解，还提供了潜在的联合治疗策略，为未来GBM的临床治疗奠定了坚实的基础。

美国克利夫兰医学中心Peiwen Chen博士为该文章的通讯作者。该课题组欢迎对癌症生物学研究感兴趣的博士后加入！更多信息请访问实验室网站:

https://www.lerner.ccf.org/cancer-biology/peiwen-chen/

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/186034

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。