《细胞》：CAR-T疗法重大升级！更高效、更安全，超声遥控的治疗方式来了

▎药明康德内容团队编辑

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法作为癌症免疫治疗的“明星”技术，近些年来已在血液肿瘤中展现出了惊人疗效。科学家可以通过基因改造，给患者自身的T细胞装上具有"导航"作用的CAR，使其能够精准识别并消灭癌细胞。

不过，CAR-T细胞疗法目前对实体肿瘤的效果较为有限，主要面临着T细胞耗竭、持续性不足以及脱靶等挑战。前两个因素会让T细胞快速失活、抗肿瘤效应减弱，后者则可能会误伤健康组织、引起副作用。

近日，美国南加州大学团队在《细胞》发表了一篇论文，研究通过超声控制技术重塑了CAR-T细胞治疗方式，并开发出名为EchoBack-CAR-T细胞的新型免疫治疗策略。这种新型细胞结合了敏感的热休克启动子和一个正反馈回路，研究者能借助聚焦超声实现对CAR-T细胞的远程控制。这种方式可以精准调控T细胞的启动，并显著延长CAR-T细胞发挥效应的时间，为实体瘤治疗开辟了新的治疗途径。

热休克启动子是一种能够响应热刺激而启动基因表达的DNA元件。研究团队通过筛选，从大量的热休克启动子变体中找到了一种敏感度极高的类型。这种启动子能够在极短的热刺激下（如43°C持续15分钟或45°C持续1.5分钟）迅速激活CAR的表达，但在正常体温下几乎不产生表达。这种超敏感的热休克启动子就像一个精准的“开关”，能够在需要的时候迅速启动CAR-T细胞的攻击能力，而在不需要的时候保持沉默，这也克服了CAR-T细胞发生脱靶毒性的问题。

除此之外，EchoBack-CAR-T细胞内部还包含一个特殊的正反馈基因回路。当EchoBack-CAR-T细胞与癌细胞接触后，激活信号会通过一系列细胞内信号通路传递到细胞核，进而促进CAR基因的表达。这种设计类似于一种“自我增强”的机制，使得T细胞在遇到癌细胞时能够持续发挥作用。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

常规的CAR-T细胞通常在攻击癌细胞24小时后就会逐渐失效，但一次超声波激活就可以让EchoBack-CAR-T细胞持续工作5天，发挥抗肿瘤效应的时间显著延长。研究者举例表示，目前CAR-T疗法可能需要患者每天都来接受治疗，但使用新一代的EchoBack-CAR-T细胞，患者只需每周甚至每两周来一次即可。

单细胞测序结果显示，EchoBack-CAR-T的耗竭标志物PD-1、LAG-3等分子表达水平大幅下降，而杀伤性T细胞的比例显著提升。在体外实验中，经过2次激活的EchoBack-CAR-T细胞，可以在72小时内完全清除胶质母细胞瘤球体；在前列腺癌模型中，EchoBack-CAR-T细胞可以精准识别靶标抗原的细胞群，几乎不会对低抗原细胞发起攻击。

图片来源： 123RF

而在胶质母细胞瘤小鼠模型中，EchoBack-CAR-T细胞可以发挥出强大的抗肿瘤效果。与传统CAR-T细胞相比，新策略可以让肿瘤消退更明显，小鼠的中位生存期得到延长。同时，肿瘤周围会聚集大量的T细胞，但其他健康组织不会产生损伤或炎症反应，这也表明了EchoBack-CAR-T细胞的安全性。

研究者指出，只要附近有肿瘤细胞，它们就会向EchoBack-CAR-T细胞发出信号，然后 CAR-T 细胞就会产生更多的杀伤性分子来清除肿瘤。而当这些CAR-T细胞离开肿瘤，CAR分子就会逐渐降解，因此不会损伤正常组织。这也有望带来更加高效、安全的CAR-T疗法。

参考资料

[1] Liu, Longwei, et al. "Engineering Sonogenetic EchoBack-CAR T Cells." Cell, vol. 188, no. 1, 2025, pp. 1–16, doi:10.1016/j.cell.2025.02.035.

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