STM丨“淮南为橘 淮北为枳” ：基于细胞外囊泡递送琥珀酸靶向肿瘤巨噬细胞

4月9日，Science Translational Medicine在线发表了华中科技大学基础医学院唐科/黄波教授课题组最新研究论文

Succinate-loaded tumor cell-derived microparticles reprogram tumor-associated macrophage metabolism

细胞在生理及病理情况，其质膜可向外凸出，包括细胞内容物，以囊泡的形式被释放至细胞外，简称囊泡（粒径介于100-1000nm）。黄波教授课题组从2009年起便利用肿瘤细胞外囊泡荷载化疗药物，构建出天然生物源性纳米载药体系，用于肿瘤治疗（Nat Commun. 2012; 3:1282）。基于这一自主创新技术，课题组发现，载药囊泡高效将化疗药物递送至耐药的肿瘤干细胞的细胞核，逆转肿瘤耐药（Cell Res. 2016; 26:713-27）；同时，载药囊泡在恶性积液中，激化M2巨噬细胞为M1（抗肿瘤表型），并大量招募、活化中性粒细胞，进一步杀伤肿瘤细胞，后者所释放由DNA和组蛋白形成粘性网状结构（中性粒细胞胞外诱捕网NETs），如同膏药般贴附于受损毛细血管壁，封闭受损血管缺口，抑制血液渗漏，促进胸腹腔积液消退（Signal Transduct Target Ther. 2023;8:22；Cancer Immunol Res. 2020; 8:1193-1205）；此外，肿瘤细胞外囊泡可以用于临床梗阻性胆管癌的治疗（Nat Biomed Eng. 2019; 3:729-40），以及作为肿瘤疫苗用于肿瘤的防治（Cancer Immunol Res. 2018; 6:1057-68; Oncoimmunology. 2017; 6:e1282589）。载药囊泡肿瘤治疗技术自2012年起，已在全国范围内开展多项临床试验与应用，显示出良好的疗效与安全性，于2023年被国家卫健委等多部门批准，纳入《全国医疗服务项目技术规范》。

肿瘤微环境中通常含有大量被肿瘤教育后的促肿瘤巨噬细胞，介导肿瘤的免疫抑制、血管生成、以及肿瘤侵袭转移等，如何靶向这群肿瘤相关巨噬细胞并恢复其原有的抗肿瘤特性，一直是领域内攻关的重点和难点。研究团队利用电穿孔技术，将亲水性代谢物琥珀酸（succinate）高效封装至肿瘤细胞外囊泡中，形成稳定琥珀酸囊泡（succinate-loaded microparticles，SMPs），在多种小鼠肿瘤模型（肝癌、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌）中，均证实SMPs重塑巨噬细胞为抗肿瘤M1表型，有效抑制肿瘤，并在肿瘤患者样本得以验证。机制上，这种SMP与巨噬细胞内源性产生的琥珀酸其效应截然不同。SMPs进入细胞后，一方面释放琥珀酸以SLC25A10转运体的方式进入线粒体，诱导三羧酸循环关键酶IDH2琥珀酰化，抑制其活性，减少α-酮戊二酸生成，导致2-羟基戊二酸积累，稳定HIF-1α，激活糖酵解；另一方面释放的琥珀酸进入细胞核，琥珀酰化修饰组蛋白H3K122，促进糖酵解关键酶LDHA的转录，介导M1型极化。与传统纳米载体技术相比（脂质体和高分子多聚物等），SMPs源自天然的细胞膜，药物递送体内代谢路径明确，难以诱发毒副作用。

SMPs通过代谢酶和表观遗传修饰“协同”极化巨噬细胞

这项研究提供了一种天然纳米载体递送、代谢修饰调控肿瘤免疫治疗的交叉范式。团队未来将进一步探索囊泡载药技术在药物靶向递送和肿瘤免疫治疗中的应用基础研究，更好地推动临床转化。

华中科技大学基础医学院生物化学与分子生物学系唐科教授和中国医学科学院基础医学研究所黄波教授为该研究论文共同通讯作者，基础医学2021级博士生陆枢桠和附属协和医院2022级博士生黎劼潇为共同第一作者，

原文链接：http://doi.org/10.1126/scitranslmed.adr4458

制版人： 十一

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