上海
撰文 | 我的闺蜜老红帽
目前的流感疫苗所提供的保护效力较为有限，而且对具有大流行威胁的病毒几乎没有保护作用【1】。流感疫苗往往靶向血凝素（HA）头部结构域的免疫显性表位，驱动免疫应答，而头部易受抗原漂移影响。在缺乏靶向头部表位免疫记忆的情况下，机体就会启动记忆性B细胞（MBCs）【2-6】。新一代疫苗旨在通过靶向亚显性表位，产生针对多种流感病毒亚型的、更为持久和广谱的免疫应答。然而，为实现“靶向亚显性表位”和“限制可变表位MBCs”的双重效果，疫苗配方和生产平台都需要革新和迭代。
上述思路已经在几种新型疫苗中得以体现。这些疫苗中，最可能率先应用于临床的一只疫苗其抗原是一类嵌合HA (cHA)，茎结构域来自2009年H1N1大流行（pH1N1），头部结构域来自禽流感病毒亚型，而人类往往不会对禽流感病毒产生免疫响应【7,8】。临床前研究表明，cHA疫苗可以诱导靶向多种流感病毒亚型的抗体和细胞免疫响应。雪貂接种此疫苗后，可降低病毒滴度和传播维度，这也提示人类接种cHA疫苗后，感染和传播也会得到一定遏制。在一项1期临床试验中，接种含有角鲨烯佐剂（AS03）的cHA灭活流感疫苗（命名为IIV）后，机体诱导出大量靶向HA茎结构域的抗体分泌细胞。来自接种人群的血清也具有广谱亲和性，可以抑制神经氨酸酶，而且具有抗体依赖的细胞毒性，这些结果表明，该疫苗可以诱导机体启动广谱抗体响应。这一临床实验还比较了不同的配方，包括减毒活疫苗（LAIV）、IIV和IIV加AS03。与其他配方相比，连续两次接种IIV AS03后，所诱导的保护性血清抗体反应最为持久。然而，cHA疫苗接种后，所诱导的B细胞图谱，B细胞表位特异性以及对记忆性B细胞的长期影响仍不清楚。
近日，来自美国芝加哥大学的Patrick C. Wilson研究组在Immunity上发表题为Long-lasting B cell convergence to distinct broadly reactive epitopes following vaccination with chimeric influenza virus hemagglutinins的文章，就上述问题进行了深入研究，并发现cHA疫苗可以诱导产生急性浆母细胞（PB），持久启动MBC响应，并靶向HA茎结构域亚显性表位。
为了研究B细胞特异性，以及比较不同疫苗接种之后B细胞的变化情况，作者首先设计了cH8/1 （H8头部结构域，H1柄结构域）和cH5/1 （H5头，H1柄）两组疫苗，并通过LAIV和IIV AS03两种方式进行接种。随后，在不同时间点提取B细胞，进行单细胞RNA测序和B细胞受体测序。作者的接种思路是先接种cH8/1进行预刺激，浆母细胞产生单克隆抗体之后，再进行cH5/1 增强型刺激。
通过单细胞RNA测序，作者发现疫苗反应性B细胞可以分为不同的转录簇，这种转录簇的模式与B细胞激活状态、细胞分化和接受不同的疫苗配方有关。作者还分析得出，cH5/1结合B细胞发生抗体类别转换和体细胞高频突变。通过B细胞受体测序，作者发现由PBs和MBCs生成的单克隆抗体，可以有效靶向多个广谱保护性的表位，包括茎结构域的中心茎和HA锚定表位，头结构域的三聚体界面表位等。
另外，作者还确定，仅仅一个单位的cHA IIV AS03疫苗就足以启动靶向茎结构域的免疫响应，注射两个单位则可以有效提升疫苗的广谱性和持续性。接种cHA疫苗1年后，从机体中提取B细胞并进行分析显示，与目前批准的疫苗相比，茎反应性B细胞的比例增加，这表明cHA疫苗重塑了特异性B细胞库，丰富了MBC类型。这些结果也说明，复杂的流感暴露史，可以通过适当的疫苗配方重新塑造。
综上所述，作者通过单细胞RNA测序和B细胞受体库测序，确定了cHA疫苗接种后，所诱导的B细胞异质性、功能和亚群。作者发现，cHA IIV AS03灭活疫苗接种后，可以有效诱导靶向茎结构域广谱中和表位的活化B细胞和MBC，PB和MBC反应总体呈现特异性克隆重叠，也就是B细胞趋同于这些广谱保护的表位。总之，cHA疫苗诱导了靶向HA茎结构域稳健和持久的B细胞应答。
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.02.025
制版人：十一
参考文献
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