抗抑郁药增效剂——14种抗精神病药物治疗难治性抑郁症的疗效比较

中国《心理健康发展报告（2019-2020年）》显示，18-34岁人群重性抑郁障碍（MDD）检出率达7.4%。在符合MDD诊断标准的患者中，即使获得优质专业医疗服务，仍有≥30%会发展为难治性抑郁症（TRD）。

针对TRD治疗，第二代抗精神病药物（SGA）作为单药或增效治疗的疗效已获充分验证，成为抗抑郁治疗（ADT）方案失败患者的首选。

2010年具有里程碑意义的研究显示，阿立哌唑、喹硫平，以及部分奥氮平和利培酮的增效治疗较单纯ADT更具优势。加拿大情绪与焦虑治疗网络（CANMAT）2016年指南已将SGA纳入TRD治疗方案。

目前第二代抗精神病药物包括：氨磺必利、阿立哌唑、阿塞那平、依匹哌唑、卡利拉嗪、氯氮平、伊潘立酮、鲁拉西酮、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮、舍吲哚、齐拉西酮等。虽然既往随机对照试验（RCT）的meta分析总结了SGA增效治疗TRD的疗效，但尚未系统评价不同SGA剂量差异。

基于严谨性、细致性、全面性和精确性原则，本研究采用贝叶斯网络元回归（NMR）分析方法，尽可能全面比较各SGA治疗TRD的疗效，并校正随访周期影响。

研究遵循2020版系统评价与meta分析优先报告条目（PRISMA）声明。检索数据库包括Embase、PubMed、Scopus、Cochrane Library、Google Scholar及Clinicaltrials.gov，时间跨度为建库至2024年5月15日。主要终点是蒙哥马利·阿斯伯格抑郁症评分量表（MADRS）。次要终点是MADRS响应率。三级终点是临床总体印象-严重度量表（CGI-S）和MADRS缓解率。

最终纳入23项研究，共10,679例患者涉及24种治疗方案。患者平均年龄38.1-46.6岁，女性比例35.5%-78.0%，随访周期6-16周。

主要终点

16种治疗方案可评估此终点。最常用方案为ADT单药（n=2511），其次为依匹哌唑2mg/d（n=611）和 依匹哌唑1mg/d（n=473）。

原始数据分析显示，阿立哌唑3-12mg/d、依匹哌唑1mg/d、依匹哌唑2-3 mg/d、依匹哌唑2mg/d、依匹哌唑3mg/d、卡利拉嗪、卡利拉嗪mg/d、奥氮平6-12mg/d联合氟西汀25-50mg/d及喹硫平XR 150-300mg/d较ADT单药显著有效。但依匹哌唑3mg/d和喹硫平XR 150-300mg/d疗效显著劣于其他方案。

校正随访周期后结果基本一致，但喹硫平150-300mg/d未显示优于ADT单药。

关于"时间窗效应"，依匹哌唑3mg/d的显著性仅维持至7.22周。卡利拉嗪1-2 mg/d（2.97周）、依匹哌唑3 mg/d（7.22周）、卡利拉嗪3 mg/d（7.16周）、喹硫平150-300mg/d（3.89周）、奥氮平6-12mg/d（4.11周）及卡利拉嗪2-4.5mg/d（2.81周）虽与ADT疗效相当，但在特定时间段内（即显示"时间窗效应"）具有显著疗效。

值得注意的是，阿立哌唑3-12mg/d未显示"时间窗效应"，其相对于ADT的显著性从研究起始持续至最长随访周期（8周）。

图 SGA增强治疗难治性抑郁症的MADRS配对比较网络图

次要疗效终点

共16种治疗方案可评估此终点。最常用方案为ADT单药（n=2553），其次为卡利拉嗪1.5-4.5mg/d（n=540）和 依匹哌唑1mg/d（n=459）。

原始数据分析显示，阿立哌唑2-20mg/d、依匹哌唑1mg/d、依匹哌唑2mg/d、依匹哌唑3mg/d、卡利拉嗪1-2mg/d、卡利拉嗪1.5-4.5mg/d、利培酮0.5-3mg/d及利培酮1-2mg/d较ADT单药显著有效。其中依匹哌唑3mg/d、利培酮0.5-3mg/d及利培酮1-2mg/d疗效显著优于其他方案，余下5种方案疗效相当。

校正随访时间后，除利培酮0.5-3mg/d外，其余有效方案效应量与原始分析基本一致。依匹哌唑2mg/d（2.45-7.84周）、卡利拉嗪1-2mg/d（2.87周）、卡利拉嗪1.5-4.5mg/d（2.48周）、利培酮0.5-3mg/d（5.24周）在特定时间段内显示显著疗效。

图 SGA增强方案的MADRS响应率配对比较

三级终点

临床总体印象-严重度量表（CGI-S）

共23种治疗方案可评估此终点。最常用方案为ADT单药（n=3407），其次为依匹哌唑1mg/d（n=684）和依匹哌唑2mg/d（n=611）。

原始数据分析显示，阿立哌唑2-20mg/d、阿立哌唑3mg/d、依匹哌唑1mg/d、依匹哌唑2mg/d、依匹哌唑3mg/d、卡利拉嗪3mg/d、利培酮0.5-3mg/d及奥氮平6-12mg/d联合氟西汀25-50mg/d较ADT单药显著有效。其中卡利拉嗪3mg/d疗效显著劣于其他方案。

校正随访时间后结果基本一致，但利培酮0.5-3mg/d与ADT差异无统计学意义。卡利拉嗪3mg/d在约7.42周后失去显著性，利培酮0.5-3mg/d在5.45周后失效。

蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表（MADRS）缓解率

共17种治疗方案可评估此终点。最常用方案为ADT单药（n=2553），其次为依匹哌唑2mg/d（n=611）和卡利拉嗪1.5-4.5mg/d（n=480）。

原始数据分析显示，阿立哌唑2-20mg/d、依匹哌唑3mg/d、卡利拉嗪3mg/d、利培酮0.5-2mg/d及利培酮0.5-3mg/d较ADT单药显著有效。

校正随访时间后结果基本一致，本组治疗方案未显示"时间窗效应"。

结论

本研究为首个通过校正随访周期探究SGA增效抗抑郁治疗TRD的贝叶斯网络元回归分析。结果显示14种SGA（包括阿立哌唑、 依匹哌唑、卡利拉嗪、奥氮平、奥氮平-氟西汀复方、喹硫平及利培酮等）可作为TRD增效治疗方案。

综合考量，阿立哌唑可作为TRD增效治疗首选SGA，建议纳入临床指南。

本研究不仅为既往文献争议提供证据，更通过"时间窗效应"为临床序贯治疗提供新见解，为指南更新奠定基础。

参考文献

Bai B, Li Y, Chen X, Huang J, Chen Q, Du X, Huang C, Yang Y. The augmentative efficacy of second-generation anti-psychotics (SGA) to anti-depressants in treating treatment-resistant depression: a network meta-regression analysis. BMC Psychiatry. 2025 Apr 5;25(1):338. doi: 10.1186/s12888-025-06783-7.

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