上海
【导读】鉴于 PTPMT1 在线粒体功能和代谢中的重要地位，从药理学角度针对 PTPMT1 进行靶向治疗被认为是一种很有前景的疾病治疗方式。
4月6日，西安交通大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Pharmacological targeting of the mitochondrial phosphatase PTPMT1 sensitizes hepatocellular carcinoma to ferroptosis”，本研究中，研究人员主要研究了 PTPMT1 在肝细胞癌（HCC）铁死亡中的作用。研究人员分别采用 CRISPR/Cas9 和慢病毒转导方法建立了 PTPMT1 敲除和 PTPMT1 过表达的人肝癌细胞系。在体外和体内评估了 PTPMT1 在调节 HCC 铁死亡中的作用。本研究揭示了 PTPMT1 与半胱氨酸缺乏诱导的铁死亡之间的密切关联，为人类肝细胞癌的化疗策略提供了新的见解。
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07581-5#Sec26
研究背景
01
一些研究人员已经证明，PTPMT1 对心磷脂的生物合成至关重要。PTPMT1 缺乏会影响内质网呼吸作用，并导致内质网形态异常。此外，PTPMT1 在胚胎发育过程中不可或缺。近年来，PTPMT1 在代谢调节中的作用也得到了证实。另一项研究还表明，琥珀酸脱氢酶（SDH）是 PTPMT1 的底物，抑制 PTPMT1 可增强 SDH 的过度磷酸化和激活，这表明 PTPMT1 在葡萄糖稳态中具有潜在作用。鉴于 PTPMT1 在线粒体功能和代谢中的重要地位，针对 PTPMT1 的药物靶向治疗已被视为疾病治疗的一种有前景的方式。抑制 PTPMT1 对乳腺癌和肺癌也有显著的治疗作用。因此，PTPMT1 目前被视为癌症化疗的一个新靶点。
肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，也是全球范围内发病率和致死率都很高的癌症之一。人类肝细胞癌通常在晚期才被诊断出来，其特点是化疗药物耐药性高，导致化疗效果有限且治疗后容易复发。因此，克服耐药性的有效策略在抗肝细胞癌治疗中至关重要。越来越多的证据表明，铁死亡这种伴随着显著铁积累和脂质过氧化的新细胞死亡类型，在调节癌细胞对治疗的反应中起着关键作用。作为一种克服化疗耐药性的潜在靶点，诱导铁死亡可逆转癌症对化疗药物的耐药性，而了解与铁死亡敏感性调节相关的机制对于促进铁死亡调节剂的临床应用至关重要。
药理学抑制 PTPMT1 可使肝细胞癌对半胱氨酸剥夺诱导的铁死亡敏感化
02
AD 作为 PTPMT1 唯一有效的选择性抑制剂，被用于在肝细胞癌（HCC）中对 PTPMT1 进行药理学抑制。研究结果表明，药理学抑制 PTPMT1 可提高 HCC 细胞对埃拉斯汀诱导的铁死亡的敏感性。此外，研究人员还评估了 AD 处理的 HCC 细胞对索拉非尼的反应。同样，药理学抑制 PTPMT1 显著提高了 HCC 细胞和正常肝细胞对索拉非尼诱导的铁死亡的敏感性。然而，与未处理组相比，AD 处理的 HCC 细胞对 RSL3诱导的细胞死亡以及 iFSP1诱导的细胞死亡并未表现出更高的敏感性。这表明药理学抑制 PTPMT1 特异性地增强了 HCC 对半胱氨酸剥夺诱导的铁死亡的敏感性，但对 GPX4 或 FSP1 抑制诱导的铁死亡的敏感性没有增强。
药理学抑制 PTPMT1 可使肝细胞癌对铁死亡敏感
研究结论
03
总之，本研究主要阐明了 PTPMT1 与肝细胞癌（HCC）中铁死亡之间的联系。研究人员确定，AD 介导的 PTPMT1 药物抑制通过调节不稳定的铁池和线粒体三羧酸循环，增强了 HCC 对半胱氨酸剥夺诱导的铁死亡的敏感性。本研究发现为人类 HCC 的治疗策略提供了有前景的视角。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07581-5#Sec26
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